45，X Turner综合征合并中枢性性早熟1例报告并文献复习

张　莹　陈瑞敏　杨晓红　林祥泉



45，X Turner综合征合并中枢性性早熟1例报告并文献复习

张莹陈瑞敏杨晓红林祥泉

摘要目的总结Turner综合征(TS)合并中枢性性早熟的诊断和治疗经验，提高对该病的认识。方法报道1例45，X TS合并中枢性性早熟诊断、治疗和随访病例，对相关文献进行复习。结果患儿，女，7.5岁，因“乳房增大半年”就诊。身高117.9 cm(P(7.2))，体重32.5 kg，肥胖外观，无高腭弓、颈蹼、盾形胸和肘外翻，乳房Tanner分期Ⅱ期，心肺查体未见异常，外阴阴毛Tanner分期Ⅰ期。辅助检查:促性腺激素释放激素(LHRH)激发试验峰值:黄体生成素(LH) 11.9 U·L(－1)，卵泡刺激素(FSH) 34.2 U·L(－1)，雌二醇(E2) 39.3 ng·L(－1)。盆腔超声示卵巢增大。骨龄9.7岁。应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗2.7年后，身高131.4 cm，骨龄12岁，联合重组人生长激素(rhGH)继续治疗2.3年，身高148.4 cm，骨龄13岁。停药1年半后身高154.2 cm，接近遗传靶身高，检测LH 11.9 U·L(－1)，FSH 50.5 U·L(－1)，E2 38.9 ng·L(－1)，染色体: 45，X。系统文献检索国外仅有6例TS合并中枢性性早熟的病例报告，其中5例染色体为嵌合体，1例为1条X染色体的片段缺失。结论单体型TS可出现中枢性性早熟，GnRHa联合rhGH治疗能够改善患儿成年终身高。

关键词Turner综合征;中枢性性早熟;单体型

作者单位福建省福州儿童医院内分泌科，福建医科大学教学医院福州，350005

1　病例资料

患儿，女，年龄7.5岁，因“乳房增大半年”就诊于福建省福州市儿童医院。出生史无特殊描述。父、母亲身高分别为165 cm和158 cm，患儿遗传靶身高155 cm。父母否认性早熟病史。

查体:身高117.9 cm(P7.2)，体重32.5 kg，肥胖外观，无特殊面容，颈稍短，无高腭弓、颈蹼、肘外翻和盾形胸，乳房Tanner分期Ⅱ期(B2)，心肺查体未见异常。外阴阴毛Tanner分期Ⅰ期(PH1)。促性腺激素释放激素(LHRH)激发试验峰值［黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)］、雌二醇(E2)和超声结果见表1，垂体泌乳素17.5(正常值0.6～29) ng·L－1、人绒毛膜促性腺激素＜1.0(正常值0～2.7) U·L－1、促甲状腺激素4.35(正常值0.4～5.0)μU· mL－1、游离甲状腺素15.6(正常值8.3～29.6) ng·L－1。骨龄9.7岁，Bayley-Pinneau法预测成年身高139.7 cm，垂体MR未见异常。诊断:①中枢性性早熟;②肥胖症。予促性腺激素释放激素类似物(GnRHa，曲普瑞林，法国博福-益普生公司)治疗2.7年后，予曲普瑞林和重组人生长激素(rhGH，赛增，长春金赛药业)继续治疗2.3年。患儿重要临床信息时间表见表1。生长曲线［1］见图1，不同时期骨龄见图2。

表1　本文病例重要临床信息时间表

图1　患儿生长曲线

2　文献复习

以“Turner syndrome”AND“precocious puberty”检索PubMed数据库，共检索到6例TS合并中枢性性早熟病例，相关文献5篇［2～6］。结合本文1例汇总如下:其中5例为嵌合体，1例为1条X染色体的片段缺失，本例为单体型TS。7例初诊时身高位于同年龄同性别同种族的P4～P95，乳房分期TannerⅡ～Ⅳ期，阴毛分期TannerⅠ～Ⅲ期，2例出现月经，其中1例月经初潮为GnRHa治疗停药后11个月出现，骨龄提前时间从1岁8个月至3岁3个月。所有患儿接受GnRHa治疗，其中包括本例在内的3例加用rhGH治疗。具体情况详见表2。

图2　患儿治疗不同时期骨龄注　A: 2008年11月，实足年龄7.5岁，骨龄9.7岁; B: 2012年6月，实足年龄10岁，骨龄12岁; C: 2013年12月，实足年龄12岁，骨龄13岁; D: 2015年7月，实足年龄14.1岁，骨龄14岁

停药1年6个月查染色体: 45，X，补充诊断: Turner综合征(TS)。应用性激素替代治疗，戊酸雌二醇初始剂量0.33 mg·d－1，未来性发育状况正在进一步随访中。

表2　已报道的7例Turner综合征合并中枢性性早熟患儿情况

3　讨论

TS在活产女婴发病率为0.25%～0.30%，1938年由Turner首次报道，是常见女性染色体畸变疾病，也是人类唯一能生存的单体综合征。TS核型分布包括染色体数目异常、结构异常或嵌合体，往往伴有特征性的体格异常，主要临床表现有身材矮小、颈蹼和肘外翻等，进入青春期后性腺发育不良则成为突出的临床表现，如乳房未发育、无月经初潮等。然而，在一些不典型病例中，患儿可出现自发性青春期启动，出现月经初潮，极少数病例甚至以性早熟为首发表现。

TS出现中枢性性早熟的机制不明，可能是下丘脑反馈系统的失常，在卵巢功能尚有残存的情况下，出现代偿性性腺激素及FSH的增高［4］。本文患儿在7岁出现乳房增大，性腺激素增高，卵巢增大，骨龄提前，但14岁时LH及FSH达到绝经期水平，出现卵巢功能衰竭表现，由于卵巢储备功能有限，代偿为一过性。一项意大利的回顾性研究［7］发现，12岁以上的522例TS患者中33.5%可出现自发性青春期启动，16.1%可出现自发性月经，但最终仍有90%以上出现卵巢功能早衰［8］。

TS卵巢功能不全一般认为与胚胎18周后减数分裂早期卵母细胞的快速衰竭相关［9］，其基因型与表型的关系目前尚不清楚，一般认为单体型TS临床症状相对典型。Pasquino等［7］研究表明，非单体型TS出现自发性月经的比例为23.6%，而单体型TS的比例仅为9.2%。X染色体的长臂(q)和短臂(p)均存在与卵巢功能相关的基因，Xq13－q26缺失可能导致卵巢功能受损［10］。Xp功能更加复杂，Xp末端包括SHOX基因，在假常染色体1区的末端着丝粒位置，Xp末端缺失的患者可能导致矮小和特殊体征，但性腺功能常能保留［11］。Xp较远端缺失(p21.1－p22.1或者p22.2)常能出现月经，但许多患者仍不孕或继发性闭经［12］。Di Pasquale［13］认为Xp的近端区域(近着丝点)与卵巢功能关系最为密切，如骨形成蛋白15基因(BMP15)，其位于Xp11.2，是一个与卵巢功能相关的重要基因。泛素特异性蛋白-(USP9X) X连锁基因，定位于Xp近段区域(Xp11.4)是TS相关性腺障碍的候选基因［14］。韩国Bake等［4］报道1例TS合并中枢性性早熟患儿，其染色体为46，X，del(X) (p11.2)，表明Xp近端缺失也可出现性早熟，本文患儿为单体型TS，同样出现性早熟，提示基因型与表型并非完全一致。此外，单体型TS出现自发性青春发育的原因还可能与常规染色体检测方法中低比例嵌合的遗漏、性腺核型与外周血核型不一致［15］以及卵巢相关基因拷贝数变异［16］等相关。相对于嵌合体，单体型TS患儿FSH水平较高，常在婴儿期即可达到绝经期水平［17］，在单体型TS出现月经的患儿中，月经期LH/FSH水平仍可低至0.19［16］。本文患儿LHRH试验中FSH高达34.2 U·L－1，LH/FSH的比值0.35，考虑与FSH代偿性增高较明显有关。

TS患儿出现矮小的原因复杂，包括X染色体的缺失及生长激素/胰岛素样生长因子轴的受损［18，19］，此外，缺乏青春期突增也是原因之一。而包括本例在内的7例TS合并中枢性性早熟病例中，患儿初诊时身高均未达到矮小，身高位于同年龄同性别同种族的P4～P95。其原因可能是雌激素增加可实现身高的部分追赶［20］，当TS合并性早熟或遗传身高较高时，可以不表现为矮小，从而易出现漏诊。但由于骨龄提前，7例患儿预测成年终身高均为矮小。

目前对于TS合并中枢性性早熟的治疗仍是应用GnRHa，同时也可联合使用rhGH。在已报道的6例TS合并中枢性性早熟病例中均应用GnRHa治疗，其中2例联合rhGH，效果良好。应用GnRHa治疗是否存在加速卵巢功能衰竭的风险尚不确定，但考虑到患儿终身高的受损及极低的自发生育率，一般认为GnRHa的治疗是合理的。本文病例初诊时身高处于正常范围，rhGH并未在初期使用，然而，单用GnRHa治疗后骨龄进展虽然得到控制，但未明显增加骨龄别身高的百分位数，预测身高改善不佳，而骨龄已达到12岁，因此联合应用rhGH治疗，骨龄别身高的百分位数明显增加，末次随访时身高为154.2 cm，接近155 cm的遗传靶身高。

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(本文编辑:张崇凡)

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A case of central precocious puberty in 45，X Turner syndrome and literature review

ZHANG Ying，CHEN Rui-min，YANG Xiao-hong，LIN Xiang-quan(Department of Endocrinology，Fuzhou Children's Hospital of Fujian Province，The Teaching Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou 350005，China)
Corresponding Author: CHEN Rui-min，E-mail: chenrm321@ sina.com.cn

AbstractObjective To improve the recognition and treatment level of central precocious puberty in Turner syndrome (TS).Methods A case of central precocious puberty in 45，X TS was reported，and the related literatures were reviewed.Results①A 7.5-year-old girl was referred with complaints of breast budding.Her height was 117.9 cm and weight was 32.5 kg，a physical examination revealed a Tanner stageⅡfor breast development and Tanner stageⅠfor pubic hair development，She showed no signs of Turner syndrome，such as webbed neck，cubitus valgus，high arched palate，and shield chest deformity.Lab examination: gonadotropin-releasing hormone stimulation test peak: luteinizing hormone was 11.9 U·L(－1)，follicule stimulating hormone was 34.2 U·L(－1)，estradiol was 39.3 ng·L(－1)，pelvis ultrasound showed enlarged ovaries，her bone age was 9.7 years.The patient was treated with gonadotropin releasing hormone analog for 2.7 years，her height was 131.4 cm and bone age was 12 years.Further，she has been given gonadotropin releasing hormone analog and recombinant human growth hormone for 2.3 years，her height was 148.4 cm and bone age was 13 years.After discontinuing drugs for 1.5 years，her height was 154.2 cm closed to genetic height.Lab examination showed luteinizing hormone was 11.9 U·L(－1)，follicule stimulating hormone was 50.5 U·L(－1)，estradiol was 38.9 ng·L(－1)，Chromosome analysis showed a karyotype of 45，X.②A total of six patients associated with central precocious puberty in TS has been reported so far.Five of them were mosaic TS and other one was 46，X，del(X) (p11.2).Conclusion Central precocious puberty can occur in X-monosomy TS，the treatment of gonadotropin releasing hormone analog combined with recombinant human growth hormone can improve patient's final height.

Key wordsTurner syndrome; Central precocious puberty; X-monosomy

(收稿日期:2015-09-30修回日期: 2016-01-1)

通讯作者陈瑞敏，E-mail: chenrm321@ sina.com.cn

基金项目福州市卫生计生系统创新团队培育项目: 2015-S-wt6

DOI:10.3969/j.issn.1673-5501.2016.01.010