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四分位数法和判别分析法建立的新生儿先天性肾上腺皮质功能增生症筛查界值比较分析

2016-05-09耿国兴林彩娟玉晋武陈少科

中国循证儿科杂志 2016年1期
关键词:界值学习班初筛

罗 超 范 歆 李 旺 耿国兴 林彩娟 玉晋武 陈少科



四分位数法和判别分析法建立的新生儿先天性肾上腺皮质功能增生症筛查界值比较分析

罗超范歆李旺耿国兴林彩娟玉晋武陈少科

摘要目的分别应用四分位数法和判别分析法建立先天性肾上腺皮质功能增生症(CAH)筛查的界值,以期提高CAH的筛查准确率。方法对广西壮族自治区新生儿疾病筛查中心2012年6月至2015年6月的新生儿筛查资料行回顾性分析。根据不同孕周(<28周,~32周,~36周和≥37周)采用四分位数法分别建立相应的17-羟孕酮(17-OHP)界值(P(99))。根据孕周、体重和17-OHP水平,应用非标准化Fisher判别法计算判别值。对17-OHP≥30 nmol·L(-1)的可疑阳性病例召回后行相关检查,临床高度怀疑CAH病例行基因检测(金标准)。以四分位数法和判别分析法分别与金标准比较,计算2种方法诊断CAH的敏感度和特异度。结果215 900例新生儿数据进入分析。17-OHP水平≥30 nmol·L(-1)1 110例,初筛阳性率0.51%;召回994/1 110例(89.6%)。①孕周<28、~32、~36和≥37周新生儿17-OHP界值分别为236.0、113.7、50.0和29.0 nmol·L(-1),呈随胎龄增大而降低的趋势;重新判定初筛阳性结果,阳性497例,阴性613例;另有50例初筛阴性病例判断为阳性。②判别分析法公式为Z = (-0.207·孕周) + (-0.000242·出生体重) + 0.54·17-OHP + 8.25,计算出判别系数为24.24,重新判定初筛阳性结果,阳性439例,阴性671例,无初筛阴性病例判为阳性。③判别分析法和四分位数法联合判定初筛阳性结果,阳性291例,阴性819例,无初筛阴性病例判为阳性。④临床上排除可疑病例965例,29例行CAH基因检测,确诊CAH 12例。四分位数法、判别分析法和两者联合的敏感度均为100%,特异度分别为5.9%、11.8%和17.7%。结论四分位数法和判别分析法均可提高CAH筛查准确率,2种方法联合具有更好初筛价值。

关键词新生儿疾病筛查;先天性肾上腺皮质功能增生症;四分位数法;分析判别法;界值

作者单位广西壮族自治区妇幼保健院遗传代谢中心实验室南宁,530000

先天性肾上腺皮质功能增生症(CAH)是一种因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的常染色体隐性遗传疾病[1]。CAH的临床表现及生化改变取决于缺陷酶的种类和程度,其中最常见的类型是21-羟化酶缺乏症(21-OHD),占CAH的90%~95%[2]。血17-羟孕酮(17-OHP)是最常用的筛查21-OHD的敏感指标,目前在中国广泛应用于CAH的筛查[3]。目前认为17-OHP≥30 nmol·L-1为CAH筛查阳性,需要对这部分病例进行召回,然而17-OHP水平受到不同人种、地域、孕周和出生体重等影响[4],从而影响阳性结果的判断。使用单一界值初筛判断阳性具有一定的局限性。同时有研究认为17-OHP≥30 nmol·L-1的界值水平假阳性率较高,不具备较好的成本-效益比。

1 方法

1.1研究设计本文以17-OHP的初筛数据,分别以四分位数法和分析判别法建立基于孕周和(或)出生体重的17-OHP的界值。继以在基因诊断为CAH(金标准)病例中进行验证,判断上述2种方法的诊断价值。

1.2病例纳入标准广西壮族自治区新生儿疾病筛查中心2012年6月至2015年6月筛查的CAH全部血样。血片的采集及递送按照新生儿疾病筛查规范[5]执行。需要说明的是,新生儿疾病筛查中心的筛查血样来自南宁、崇左、北海、防城港和贺州等5市的101家分娩医院。

1.3病例排除标准缺失孕周和出生体重等信息的新生儿数据。

1.417-OHP水平检测采用美国PerkinElemer公司生产的17-OHP试剂盒,严格按照说明书进行操作,使用芬兰WALLAC公司VICTOR2-1420型时间分辨荧光免疫分析仪检测干血片中17-OHP浓度(nmol·L-1)。本实验室参加国家卫计委临床检验中心质控和美国疾病预防与控制中心质控,结果全部合格。

1.5召回标准17-OHP≥30 nmol·L-1者为可疑阳性,通过电话通知医院及家长来广西壮族自治区妇幼保健院随访,随访内容包括行血片17-OHP复查,血生化检测,肾素血管紧张素原、醛固酮、脱氢异雄酮、脱氧皮质酮及睾酮等肾上腺皮质激素检测,性别外观模糊者行性染色体检查及影像学检查。若患儿17-OHP水平持续≥30 nmol·L-1,伴有恶心、呕吐、低血糖、低血钠、高血钾和代谢性酸中毒等电解质紊乱危象,伴或不伴外生殖器性别难辨,行CAH基因检查。

1.6CAH诊断标准以基因检测作为CAH诊断金标准。采用美国PerkinElemer公司生产的PE9600型PCR扩增仪,引物由英潍捷基(上海)贸易有限公司广州合成部合成,PCR产物经凝胶电泳后,条带符合要求的PCR产物采用美国AB公司AB3130基因分析仪进行CYP21基因P1X、P2、P3、P4序列的点突变检测,采用多重连接探针扩增(MLPA)技术,通过与5个CYP21A2基因特异性片段及9个邻近基因片段进行杂交扩增,筛查CYP21A2基因大片段重排情况。有点突变或大片段重排者确诊为CAH。

1.7.1四分位数法按照孕周分为<28周,~32周,~36周和≥37周。计算17-OHP的P25,P50,P75,P90,P95和P99,以P99水平作为该孕周的17-OHP界值。

1.7.2分析判别法以17-OHP水平分为<30 nmol·L-1和≥30 nmol·L-1组。采用SPSS 19.0软件中的非Fisher判别方法计算判别函数及判别值Z。分别将两组的孕周、出生体重和17-OHP水平作为判别相关因子代入计算,产生孕周的判别函数b1,体重的判别函数b2,17-OHP水平判别函数b3,常数c,可求得判别公式Z = b1·孕周+ b2·出生体重+ b3·17-OHP + c。计算17-OHP<30 nmol· L-1组判别值Zn和17-OHP≥30 nmol·L-1组判别值Zp,最终判别界值系数Z0= (Zn+ Zp) /2。将样本的孕周、体重和17-OHP水平分别代入判别公式,计算出的Z值与Z0比较,Z值≥Z0时,判定为阳性; Z值<Z0时,判定为阴性。

1.7.3其他统计学方法采用独立样本t检验比较两种方法重新判断为阳性和阴性样本的孕周、体重、17-OHP水平的差异。以基因诊断CAH作为金标准,分别计算四分位数法、分析判别法以及两种方法联合诊断CAH的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值及其95%CI。

2 结果

2.1一般情况2012年6月至2015年6月新生儿CAH筛查资料216 446例,剔除孕周、体重不完整的资料546例(0.25%),215 900例数据进入分析。17-OHP水平≥30 nmol·L-11 110例,初筛阳性率0.51%;召回994/1 110 例(89.6%)。

2.2四分位数法建立界值孕周<28、~32、~36和≥37周新生儿17-OHP的各百分位数如表1所示,17-OHP界值(P99)分别为236.0、113.7、50.0和29.0 nmol·L-1,呈随胎龄增大而降低的趋势。

根据四分位数法所得界值重新判定1 100例初筛阳性结果,阳性497例,阴性613例,另有50例初筛阴性病例判断为阳性。表2显示,四分位数法阳性和阴性病例的孕周、出生体重和17-OHP水平有显著差异(P均<0.01)。

表1 不同孕周新生儿17-OHP水平分布[±s,n(%)]

表1 不同孕周新生儿17-OHP水平分布[±s,n(%)]

孕周/周 n  男性  出生体重/g 17-OHP水平/nmol·L-1P25 P50 P75 P90 P95 P99范围17-OHP ≥30 nmol·L-1<28 103 71(68.9)  1 542±847  9.4  18.5 35.4 54.0 92.1 236.0  3.44~236.0  31(30.4) ~32 1 796  1 158(64.5)  1 703±476  9.7  15.2 24.8 37.4 51.7 113.7  0.1~1 420  289(16.1) ~36 12 596  7 746(61.5)  2 484±490  6.6  9.6  14.7 22.0 27.9 50.0  0.04~1 380  480(3.8) ≥37 201 405  110 974(55.1)  3 235±408  4.4  6.2  8.72 12.0 15.2 29.0  0.02~1 500  310(0.2)

2.3判别分析法建立界值在215 900例新生儿中,17-OHP<30 nmol·L-1214 790例,≥30 nmol·L-11 110例。经非标准化Fisher判别方法计算,判别公式为Z =(-0.207·孕周) + (-0.000242·出生体重) + 0.54· 17-OHP + 8.25。17-OHP<30 nmol·L-1病例的判别系数Zn为3.48,≥30 nmol·L-1病例的判别系数Zp为45.0,最终的判别界值系数Z0为24.24。

根据判别分析法建立的界值重新判定1 110初筛阳性结果,阳性439例(0.20%),阴性671例;初筛阴性病例均判为阴性。表2显示,判别分析法阳性和阴性病例的孕周、出生体重和17-OHP水平有显著差异(P均<0.01)。

表2 四分位数法和判别分析法判别阳性和阴性病例胎龄、出生体重和17-OHP水平比较[±s(范围)]

表2 四分位数法和判别分析法判别阳性和阴性病例胎龄、出生体重和17-OHP水平比较[±s(范围)]

阳性  阴性 t P四分位数法 n =547 n =613孕周/周 37.1±3.2 (27~41) 32.8±2.4 (24~36) 21.068 <0.01出生体重/g 2 701±485 (920~4 300) 1 997±513 (790~3 570) 17.278 <0.01 17-OHP/ nmol·L-1120.8±291.3 (30~1 500) 38.9±7.0 (30~57.2) 8.26  <0.01判别分析法 n =439 n =671孕周/周 33.8±3.5 (26~41) 37.0±3.2 (24~41) 5.003 <0.01出生体重/g 2 183±693 (840~4300) 2 631±660 (910~4 250) 4.265 <0.01 17-OHP/ nmol·L-1153.7±221.9 (39.7~1 500) 34.9±3.7 (30~45.7) 9.195 <0.01四分位数法联合判别分析法n =291 n =819孕周/周 34.8±3.7 (27~41) 34.3±3.3 (24~41) 2.248 <0.05出生体重/g 2 375±744 (920~4 300) 2 265±656 (790~4 250) 2.154 <0.05 17-OHP/ nmol·L-1225.6±332.9 (44.7~1 500) 37.7±6.6 (30~57.2) 9.119<0.05

2.4四分位数法和判别分析法联用2种方法联用(四分位数法和判别分析法同时阳性)对1 110例初筛阳性结果重新判别,阳性291例,阳性819例。初筛阴性病例均判为阴性。2种方法联用阳性和阴性病例的孕周、出生体重和17-OHP水平差异均有统计学意义(P均<0.01)。

2.5四分位数法和判别分析法诊断CAH参数广西新生儿疾病筛查中心对994/1 110例召回可疑病例行各项指标检测,排除可疑病例965例,余29例行CAH基因检测。确诊CAH 12例,2种方法的判别结果如表3所示。

表3 确诊CAH 12例新生儿的四分位数法和判别分析法判别结果

表4显示,四分位数法和判别分析法诊断CAH的敏感度均为100%,特异度分别为5.9%和11.8%,2种方法联合的敏感度为100%,特异度为17.7%。而采用17-OHP≥30 nmol·L-1,特异度为0。

表4 四分位数法和分析判别法诊断CAH的参数

3 讨论

据统计,全球CAH的发病率为1/10 000~1/15 000[6],中国的发病率约为1/15 000[7],广西壮族自治区的发病率1/17 992,略低于全国水平。早筛查、早诊断和早治疗是防治CAH行之有效的方法[8]。新生儿干血片17-OHP筛查能使近70%的21-OHD缺乏患儿在临床症状未出现前得到诊断[9],然而过高的界值可降低假阳性率,但增加了漏诊率;反之过低的界值可筛出更多可疑病例,可能导致成本-效益比增加,同时增加筛查工作人员的工作量和可疑患儿家长的心理负担[10]。本文分别应用四分位数法和判别分析法建立17-OHP筛查的界值,尝试是否可以降低初筛阳性人数,并将2种方法分别与金标准比较,以验证这2种方法的准确性。

本研究采用的四分位数法常用于描述偏态分布的数据,可根据不同孕周建立不同的17-OHP界值[11,12]。田国力等[11]筛查了上海地区93 971例新生儿,初步将早产儿17-OHP界值定为40 nmol·L-1;柳州地区[13]纳入1 721例早产儿17-OHP水平,百分位数法确定界值在40 nmol·L-1。该2项研究均低于本研究结果,可能与其筛查样本量较小有关。本文纳入近22万新生儿初筛数据,17-OHP≥30 nmol·L-1有1 110例。本文四分位数法根据孕周<28、~32、~36和≥37周分别建立17-OHP界值,分别为236.0、113.7、50.0和29.0 nmol·L-1,与既往研究的早产儿出生时肾上腺皮质比例较大,永久皮质的分化增生较弱,21-羟化酶的活性低,导致其17-OHP水平较高的结果相符合[14]。重新划定界值后初筛阳性数可从1 110例降至574例,减少部分主要是17-OHP水平介于30~57.3 nmol· L-1的早产儿。然而本研究建立的足月儿界值低于传统单一界值方法(30 nmol·L-1),使得原本为阴性的50例新生儿判别为阳性。

非标准化Fisher判别法是用于偏态分布样本的多元统计方法,鲍培忠等[15]将32万新生儿样本按照30 nmol·L-1界值分为正常组(随机选取的15 000例)和阳性组(598例),确定判别值为1.314。本研究确定判别界值为24.24,可能与样本量的差异有关,本研究纳入所有的筛查对象行判别分析。相较于单一界值法可减少初筛阳性671例,判别的439例阳性全部包含于传统单一界值方法判别出的阳性,且没有将原本阴性的样本判别为阳性。阳性数的降低部分主要是435例早产儿中17-OHP水平介于30.0~43.5 nmol·L-1的假阳性和211例17-OHP水平略微升高(30.0~45.7 nmol·L-1)的足月新生儿。

两种界值建立方法在对确诊CAH上100%符合传统单一界值方法,在特异度和阳性预测值方面均优于传统单一界值法。然而2种界值建立方法各有其优势和劣势,四分位数法可减少613例早产儿的假阳性,但是对于17-OHP水平稍升高的足月儿的假阳性则无法排除甚至还额外增加了50例假阳性;相反,判别分析法可减少早产儿中的假阳性,但减少的范围小于四分位数法,还能减少足月儿17-OHP水平稍微升高的假阳性。若将2种方法联合使用,将提高筛查的准确性(敏感度为100%、特异度为17.65%),应用到初筛结果判读,则可将初筛阳性率由0.51% (1110/215 900)降至0.13% (291/215 900),同时弥补了另一种方法中存在的不足。

综上,本研究应用的2种界值建立方法均有助于提高新生儿CAH筛查的准确率,降低假阳性率,2种方法联合使用优于传统的单一界值方法,有一定的推广和应用价值。

参考文献

[1]吴圣楣,陈惠金,朱建幸,等.新生儿医学.上海:上海科学技术出版社,2006: 1001-1002

[2]Shinagawa T,Horikawa R,Isojama T,et al.Nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency due to a homozygous V281L mutation in CYP21A2 detected by the neonatal massscreening program in Japan.Endocr J,2007,54(6) : 1021-1025

[3]Coulm B,Coste J,Tardy V,et al.Efficiency of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in children born in mainland France between 1996 and 2003,Arch.Pediatr Adolesc Med,2012,166: 113-120

[4]Gonzalez EC,Carvajal F,Frometa A,et al.Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in Cuba: six years of experience.Clinica Chimica Acta,2013,641: 73-78

[5]中华人民共和国卫生部.新生儿疾病筛查规范.北京:中华人民共和国卫生部,2010

[6]Rabbani B,Mahdieh N,Ashtiani MTH,et al.Molecular diagnosis of congenital adrenal hyperplasia in Iran: focusing on CYP21A2 gene.Iran J Pediatr,2011,21(2) : 139-150

[7]田丽萍,卜晓萍.济南地区新生儿先天性肾上腺皮质增生症的筛查分析.中国妇幼保健,2012,27(11) : 1666-1668

[8]顾学范,主编.临床遗传代谢病.北京:人民卫生出版社,2015: 1-33

[9]罗超,范歆,林彩娟,等.广西地区单胎和双胎新生儿先天性肾上腺皮质功能增生症筛查确诊结果分析.中国儿童保健杂志,2016,24(2) : 92-94

[10]罗超,范歆,耿国兴,等.广西地区新生儿先天性肾上腺皮质功能增生症筛查结果分析.中国优生与遗传杂志,2015,23(11) : 88,103

[11]田国力,朱伟明.新生儿先天性肾上腺皮质功能增生症筛查的初步报告.检验医学,2010,25(2) : 86-88

[12]Ryckman KK,Cook DE,Berberich SL,et al.Replication of clinical associations with 17-hydroxyprogesterone in preterm newborns.J Pediatr Endocr Met,2012,25(3-4) : 301-305

[13]谢莉,郑敏,蔡稔,等.柳州地区早产儿先天性肾上腺皮质增生症筛查实验cut-off值初探.检验医学与临床,2012,9 (16) : 1969-1970

[14]张馨尹,陈贻骥.17-羟孕酮在新生儿CAH筛查中的诊断意义.儿科药学杂志,2013,19(10) : 56-59

[15]鲍培忠,叶军,韩连书,等.判别分析法在新生儿先天性肾上腺皮质功能增生症筛查中的应用.中华临床医师杂志(电子版),2013,7(17) : 7883-7886

(本文编辑:丁俊杰)

复旦大学附属儿科医院2016年国家级继续医学教育项目(二)

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Comparison and analysis of two cut-off establishing methods for newborn congenital adrenal hyperplasia screening

LUO Chao,FAN Xin,LI Wang,GENG Guo-xing,LIN Cai-juan,YU Jin-wu,CHEN Shao-ke(Guangxi Maternal and Child Health Care Hospital Laboratory of Genetics and Metabolism,Nanning 530000,China)
Corresponding Author: FAN Xin,E-mail: 377286814@ qq.com

AbstractObjective Quartile method and discriminant analysis method were used to establish cut-off value of congenital adrenal hyperplasia(CAH) screening,expecting to increase screening accuracy.Methods Newborn CAH screening data were retrospective investigated from Jun.2012 to Jun.2015 in Guangxi Province.17-OHP≥30 nmol·L(-1)was considered as suspected positive case.Quartile method was used according to different gestation age(<28,-32,-36 and≥37 weeks) to establish 17-OHP cut-off (P(99)) respectively.Unstandardized Fisher analysis was used to establish cut-off according to gestation age,birth weight and 17-OHP level.Recalling the suspected positive cases,after thorough clinical test,highly suspected case was performed for gene test(gold standard).Two methods were compared with gold standard respectively to calculate sensitivity and specificity of CAH diagnosis.Results In all 215 900 newborns,1 110 were suspected positive(positive rate 0.51%),994 were recalled(recall rate 89.6%).①17-OHP cut-off (P(99)) of<28,-32,-36 and≥37 weeks was 236.0、113.7、50.0 and 29.0 nmol·L(-1)respectively,which was decreased as gestation age growng.These new cut-offs were used to recalculate the screening result,547 cases were positive (including 50 cases with 17-OHP<30 nmol·L(-1)),while 613 former positive cases turned to negative (55.2%).②The discriminant equation was Z = (-0.207·gestation age) + (-0.000242·birth weight) + 0.54·17-OHP level + 8.25,cut-off was 24.24.Using this cut-off,439 were positive,while 671 turned to negative.③Using these two methods together could figure out 291 positive(0.13%) cases and 819 turned to negative.④965 recalled positive cases could be excluded by clinical test,the rest 29 cases were performed for gene test,while 12 of them were diagnosed as CAH.Quartile method,discriminant analysis method and combination of the two methods compared with gold standard,sensitivity was 100%,specificitybook=22,ebook=25was 5.9%,11.8% and 17.7% respectively.Conclusion Both quartile method and discriminant analysis method can increase screening accuracy.Using these two methods together is even better in screening.

Key wordsNewborn screening; Congenital adrenal hyperplasia; Quartile method; Discriminant analysis method; Cut-off

(收稿日期:2015-11-30修回日期: 2016-01-16)

通讯作者范歆,E-mail: 377286814@ qq.com

基金项目广西自然科学基金: 2014GXNSFBA118174;十二五国家科技支撑计划子项目: 2012BAI09B04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5501.2016.01.006

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