痛风现代流行病学及降尿酸药物研究进展

李丹 张剑勇

【摘 要】 现代流行病学介绍了痛风的患病率、地域与性别、年龄分布、家族与遗传的特征、饮食习惯与饮酒及代谢综合征对痛风的影响，从而提示如何防范其发生、发展。简述目前现代流行病学及其降尿酸药物的研究进展，为临床降尿酸提供依据。

【关键词】 痛风；流行病学；降尿酸药物；综述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.04.021

痛风（gout）是由单钠尿酸盐沉积导致的一种晶体性关节炎，与尿酸排泄减少和/或嘌呤代谢紊乱所引起的高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）直接相关，属于代谢性风湿病范畴[1]。痛风发病的关键生化基础是HUA。研究表明，约有5%～19%的HUA会发展为痛风[2]。随着物质生活的日益丰富，高蛋白、高脂肪、高嘌呤、高糖饮食日益增加，HUA和痛风的患病率也呈逐年上升趋势。目前对痛风的研究有很大的进步，已深入到分子、基因的检测，但仍未找到根治的办法。笔者对近年来痛风现代流行病学及降尿酸药物的研究进展做一综述。

1 现代流行病学研究进展

1.1 HUA和痛风患病率 20世纪50年代之前，痛风在亚洲被视为一种罕见疾病，而在欧美地区则是一种常见疾病，我国1948年首次报道仅2例[3]，1958年以前仅报道25例[4]，在欧美地区HUA患病率为2%～18%，痛风为0.13%～0.37%[5]。

随着人们饮食结构的变化，高蛋白、高嘌呤食物摄入量日益增多，这2种疾病在我国也逐渐成为常见疾病。2013年我国HUA患病率男性约为16.85%～18.32%，女性约为7.88%～9.30%，痛风患病率男性约为0.83%～1.98%，女性约为0.07%～0.72%，较以前明显上升[6]。

1.2 地域与性别 调查研究显示，痛风患病率因地域、性别不同差异很大。宁波市痛风的患病率为0.29%[7]。邹晋梅等[8]对北川羌族人调查显示痛风患病率为0.92%，男性1.37%，女性0.4%。崔淑芬等[9]对张家口地区蔚县职工调查显示痛风的患病率男性1.2%，女性0.3%。邵继红等[10]对南京社区调查显示痛风患病率为1.33%，男性1.98%，女性0.72%。阎胜利等[11]2009年对山东沿海居民调查显示，痛风患病率为1.36%。以上调查研究显示，沿海、发达地区痛风患病率高于发展内陆地区，分析原因主要是当地居民海产品摄入量明显高于内地；男女痛风发病率存在明显差异，探讨其原因主要为男性体内的雄激素具有促进肾脏重吸收尿酸的作用，从而抑制肾脏排泄尿酸，使体内尿酸水平升高，而女性体内的17β-雌二醇可以调节尿酸代谢及嘌呤生物合成过程，从而降低尿酸水平[12]。

1.3 年龄分布 近几年，HUA的发病有年轻化趋势，陈晓云等[13]研究表明，HUA男女平均发病年龄分别为41.6岁和53.7岁，与杜蕙等[14]调查发现的男女发病年龄分别为51.4岁和60.5岁比较，发病年龄均显著年轻化，且男性患者年轻化趋势明显。阎胜利等[11]

调查山东沿海地区痛风患病率情况显示，男性40～49岁痛风患病率最高，而女性痛风的患病率是随年龄增长而逐渐升高的，分析这种现象的出现，与女性绝经期以后雌激素水平下降有密切关系。

1.4 家族与遗传 临床研究发现，痛风有明显家族聚集性。侯蕾蕾等[15]研究表明，直系亲属中患HUA者罹患痛风的风险是正常人的44.142倍。分子遗传学研究表明，HUA与遗传密切相关，ApoAI-CIII-AIV基因簇是原发性HUA的候选基

因[16]。Wang等[17]对64个台湾土著民族痛风家系研究表明，台湾土著居民的痛风病例中存在有主基因，而且是以共显性模式传递。晏飞等[18]对121例痛风患者调查发现，有家族遗传史者23例，占19.05%。

1.5 饮食习惯与饮酒 研究表明，饮食习惯可引起人体内血尿酸水平的改变，痛风的发作与高嘌呤、高蛋白饮食有密切关系。Choi等[19]对

47 120例男性做富含高嘌呤肉类及蔬菜类食物摄入的调查，发现食用海鲜、肉类最高的20%人群与最低的20%人群相比，痛风的危险性分别增加了1.51、1.41倍。然而痛风的危险性与食用富含嘌呤的蔬菜无关。王庆文等[20]对420例痛风患者回顾性分析发现，38%的患者有明确的长期酗酒史，54%有明确的嗜肉、海鲜等高嘌呤饮食史。Choi等[21]发现，饮酒和痛风的相关性不仅和酒量有关，而且与酒的类型也有关，啤酒的相关性最强，白酒次之，而少量的红酒不增加痛风的危险性。

1.6 代谢综合征（metabolic syndrome，MS） MS指血脂异常、向心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗、葡萄糖调节受损或2型糖尿病、少量蛋白尿等疾病的聚集，一般认为胰岛素抵抗是这些疾病的共同基础。目前研究认为，HUA也是构成MS的成员，二者联系的共同机制可能是胰岛素抵抗。多项研究表明，MS与痛风的发作有密切关系[22]。

2 降尿酸药物的研究进展

痛风的治疗旨在降低并维持血尿酸水平

（< 6 mg·dL-1），避免尿酸盐结晶沉积，预防痛风的发作。最新研究显示降尿酸药物主要有3大类，分别是黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸盐阴离子转运蛋白1（URAT1）抑制剂和尿酸氧化酶类似物。

2.1 黄嘌呤氧化酶抑制剂 别嘌醇是一种嘌呤类似物，能抑制黄嘌呤氧化酶作用，减少尿酸产生。大多数国家痛风指南中推荐其为一线用药。但由于中国人使用别嘌醇时易发生致命性的过敏反应，因此限制了其在临床上的应用。研究发现其严重的过敏反应与HLA-B*5801基因密切相关，而中国人此基因的阳性率明显高于白种人。因此在使用别嘌醇时，应该对HLA-B*5801基因快速PCR检测，若阳性者则不可以使用[23]。非布司他是一种新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，它是使血尿酸盐浓度降低而发挥作用的[24]。美国食品药品监督管理局于2009年2月批准其上市[25]，在中国于2013年2月上市。一项双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究表明，非布司他（40，80，120 mg·d-1）

3个治疗剂量均可有效、安全地降低患者尿酸水

平[33]。文献显示，非布司他[26]在降尿酸方面明显优于别嘌醇，而且使用别嘌醇过敏的患者也可以安全放心的服用非布司他。目前研究显示，对于轻、中度肝肾功能不全的患者在使用非布司他时无需调整剂量[27]，但是对于严重肾功能不全（肌酐清除率 < 30 mL·min-1）的患者，目前尚无确切的资料显示其有效性和安全性，还需进一步研究。托匹司他是一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂[28]，仅有日本对其大量研究，并于2013年6月批准上市，用于痛风或非痛风患者的HUA治疗。但其有效性和安全性仍待进一步研究。

2.2 URAT1抑制剂 URAT1抑制剂主要是通过抑制肾小管中尿酸的重吸收，增加尿酸的排出，从而降低血中尿酸的水平。主要有丙磺舒[29]、磺毗酮[29]、苯溴马隆[30]等。丙磺舒通过减少和防止尿酸盐结晶生成，或促进已形成的尿酸盐结晶的溶解，避免关节受到尿酸盐结晶的破坏，从而保护关节，可用于慢性痛风的治疗。磺毗酮具有促排尿酸、微弱的抗炎和镇痛作用，它可以预防或减慢痛风石的形成及关节的损伤，可用于慢性痛风的治疗。苯溴马隆的作用较丙磺舒强，为苯并吠喃衍生物，是强力的促排尿酸药物。但其会引起尿酸盐晶体在尿路的沉积从而导致肾结石，引起肾绞痛和肾损害，因此肾结石患者禁用。Jansen等[31]研究表明，苯溴马隆有引起爆发性肝炎的危险，因此法国、美国拒绝批准上市，但在中国临床应用较多。

2.3 尿酸氧化酶类似物 尿酸氧化酶通过催化尿酸氧化为极易溶解的尿囊素来降低尿酸的。多数哺乳动物体内存在此种酶，但人类体内缺乏这种

酶[32]，这也从一方面解释了为什么人体内尿酸易升高，同时也为人类研究降尿酸药物开辟了一条新的道路。普瑞凯希是一种重组的聚乙二醇化尿酸氧化酶，美国和欧洲已经上市，它的作用是降低尿酸和减少尿酸盐结晶的沉积，主要用于治疗伴有痛风石的残疾性痛风患者[33]。拉布立酶是在酵母菌培养物提取的一种重组黄曲霉菌尿酸氧化酶，Lopez-Olivo等[34]的Meta分析结果表明，其能够有效降低肿瘤所引起的高尿酸水平。

3 结 语

目前，虽然对痛风的研究有了很大的进步，但痛风仍是不能根除的疾病，严重影响着人们的生活。最新流行病学显示，痛风的发病率日益增长，男性患病率大于女性，不同地域之间有明显的差别，家族聚集现象明显。痛风的发生与饮食习惯、饮酒及MS有密切关系。痛风流行病学的研究为防范痛风的发生提出了科学的依据。虽然临床上已有降尿酸药物，但由于其品种较少，不良反应多，选择受限，且还需要长期服用，一旦停药血尿酸水平又会升高，患者的依从性随之降低。因此需要继续努力开发研究有效的降尿酸药物。

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收稿日期：2015-09-10；修回日期：2015-12-01