伊曲康唑纳米混悬凝胶剂的制备

杨 寰，王海彦，宗兰兰，袁 琦，蒲晓

1. 开封市第一中医院 药剂科，河南 开封 475001； 2. 河南大学 药物研究所，河南 开封 475004； 3. 河南大学 纳米材料工程研究中心，河南 开封 475004



伊曲康唑纳米混悬凝胶剂的制备

1. 开封市第一中医院 药剂科，河南 开封 475001； 2. 河南大学 药物研究所，河南 开封 475004； 3. 河南大学 纳米材料工程研究中心，河南 开封 475004

摘要：〔目的〕 制备伊曲康唑纳米混悬凝胶剂。〔方法〕 以凝胶剂的外观形态为考查指标，筛选空白凝胶的处方；运用高压匀质法，以粒径、多分散指数(PDI)及zeta电位值为指标，考察并筛选出伊曲康唑纳米混悬剂的制备工艺及稳定剂的种类和比例。〔结果〕 空白凝胶的处方为卡波姆0.50 g，硒化卡拉胶0.15 g，尼泊金乙酯0.05 g，甘油12.5 g，三乙醇胺0.35 g，加蒸馏水至100 g；制备伊曲康唑纳米混悬剂的稳定剂为泊洛沙姆、卡波姆、胆酸钠，比例为10∶9∶1；纳米混悬剂最佳制备工艺为500 bar/循环9次；1 000 bar/循环20次。〔结论〕 采用我们的方法可以制得黏度适宜、稳定性好的乳白色伊曲康唑纳米混悬凝胶剂。

关键词：伊曲康唑；高压匀质法；纳米混悬液；凝胶剂

凝胶剂的药学应用尤其是水溶性凝胶剂作为给药的新剂型，在临床运用中有极大的发展前景。它具有溶胀性、脱水收缩性、触变性、黏合性，可利用凝胶剂的这些特性控制药物的释放和对皮肤黏膜的黏附；对温度等外界条件敏感，有些药物可制备成温敏型凝胶剂；其具有易涂展、使用舒适、无油腻易于洗除，能吸收组织渗出液，并且不妨碍正常生理作用，具有一定的保湿作用而促进药物的吸收[1]。此外，患者在使用凝胶剂药物时可以根据自身需要，随身携带、使用方便。经探究[2]，伊曲康唑对女性外阴阴道念珠菌引起的炎症有较好的治疗作用。要将伊曲康唑制备成凝胶剂用作腔道药品[3]，必须考虑其难溶于水的性质。我们研究出了一项比较适当的制备工艺，即首先制备成伊曲康唑纳米混悬液，然后将其加入水溶性凝胶中混匀。这样，既能通过高压匀质法或超声法控制药物的粒径大小及PDI，使药物处于相对稳定的状态，也能解决伊曲康唑的难溶性问题，具有很大的应用价值。

1实验仪器与试剂

1.1实验仪器

HDL洁净台(北京东联哈尔仪器公司)，SK-1型快速混匀器(常州国华电器有限公司)，FA1004N型电子天平(上海精密仪器有限公司)，JCS-300 g型电子天平(中国·凯丰集团)，BD-400型冰柜(河南冷柜厂)，超声波细胞粉碎机(宁波新芝生物科技股份有限公司)，ZNCL-BS型智能恒温磁力搅拌器(巩义市科瑞仪器有限公司)，PHS-3C型精密酸度计(上海大普仪器有限公司)，精密试纸(中国江苏扬中县化剂厂)，GB11240-89型电热恒温水浴锅(地方国营张家港市医疗器械厂)，Nano-Zs 90型MALVERN激光粒度及Zeta电位分析仪(英国Malvern公司)，29/A-43100型高压匀质机(PARMA，ITALY)。

1.2实验试剂

二甲基亚砜(淄博荣悦进出口有限公司)，石蜡油(南京千越化工有限公司)，蒸馏水(实验室自制)，甘油(开封化学试剂总厂)，胆酸钠(寿光市金宇化工有限责任公司)，三乙醇胺(阿拉丁)。

1.3药品

伊曲康唑(临沂市兰山区绿森化工有限公司)，硒化卡拉胶(临沂市兰山区绿森化工有限公司)，卡波姆940(上海昌为生物科技有限公司)，泊洛沙姆(国药集团化学试剂有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(国药集团化学试剂有限公司)，PEG1000(国药集团化学试剂有限公司)，尼泊金乙酯(阿拉丁)，羧甲基纤维素钠(国药集团化学试剂有限公司)。

2实验方法

2.1空白凝胶液的处方筛选

卡波姆为白色疏松粉末，呈酸性。由于分子中存在大量的羧酸基团具有亲水性，可在水中充分溶胀，黏度较低。卡波姆与三乙醇胺发生中和反应生成树脂盐，后者可以溶解在水中且黏度很快增大，故用三乙醇胺调节凝胶剂的pH，以适用在人体不同用药部位的生理特征，使药物充分发挥疗效。根据不同型号卡波姆的理化性质和用药部位的要求，我们选择卡波姆940作为凝胶剂处方中的基质。防腐剂苯甲酸及其钠盐为苯的衍生物，对人体有一定损害作用，并且会降低凝胶剂的黏度，甚至会产生沉淀，所以选用杀菌性强、毒性极低、对人体皮肤无刺激的尼泊金乙酯。卡拉胶作为多糖类物质，能破坏病毒的复制过程，大大降低含有囊膜的病毒的感染能力，发挥抵抗HPV病毒而增强人体的抵抗力与免疫能力的作用。因此，实验处方中应考虑加入一定量的卡拉胶。为了确保凝胶剂的润滑度和柔软性，减少对皮肤黏膜或腔道的接触刺激性，在处方中需加入一定量的甘油，见表1。通过观察比较各处方制备成的凝胶剂外观形态来筛选较优处方[4]。

2.2纳米混悬剂的制备工艺筛选

取2 mL DMSO于小烧杯中，在水浴60 ℃条件下溶解32 mg伊曲康唑作为有机相；另取一个烧杯，用40 mL蒸馏水溶解0.08 g泊洛沙姆作为水相。在冰水浴中2 100 r/ min的搅拌条件下将有机相快速注射至水相中，搅拌10 min，使有机相均匀分散于水相，得到预混悬液。预混悬液可通过高压匀质作用良好地控制其粒径不大于500 nm，得到所需的伊曲康唑纳米混悬液。测量纳米混悬液的粒径、PDI、Zeta电位值，从而筛选出纳米混悬液的制备工艺条件。

对表1中的处方设计，按表2所列的压力及循环次数进行调节，并考察其稳定性[5]。

表1　凝胶剂处方设计

表2　纳米混悬剂的工艺筛选

2.3纳米混悬剂稳定剂的筛选

伊曲康唑易溶于有机溶剂，但在水相中会发生晶核聚集而使药物体系不稳定，不利于药物的长期保存、运输与使用。所以，需要在制备过程中加入一定量的不同种类及配比的稳定剂[6]，运用上述筛选出的最佳工艺制备纳米混悬剂并测定各样品的粒径、PDI及Zeta电位来确定最佳稳定剂。

根据实验方法，每个样品应平行做3份，结果取三者平均值。按表3中的稳定剂种类及用量进行筛选。

表3　纳米混悬液稳定剂组合

2.4伊曲康唑纳米混悬凝胶剂的制备

在搅拌的条件下，把制备所得的粒径适宜、体系稳定的伊曲康唑纳米混悬液加入到性状最优的空白凝胶溶液中混匀。为了适应阴道正常的生理环境，同时确保凝胶剂能正常发挥药效，再用三乙醇胺将凝胶剂的pH调节至5.5。

3结果与讨论

3.1空白凝胶的筛选

通过对表4各处方所得凝胶剂的性状比较可知，卡波姆加入量较少的时候，凝胶剂的流动性相当好，但流动性过大会使其涂展效果较差，不利于凝胶剂附着于用药部位而流失，从而大大降低用药效果。增加卡波姆在处方中的用量，可以有效提高凝胶剂的黏稠度。因此，卡波姆作为凝胶基质，其用量对于凝胶剂的性质有很大的影响，一般在处方中的用量为0.2%～2.0%。另外，随着甘油用量的增加，凝胶剂的润滑度也随之提高。由此可知，甘油对凝胶剂的保湿性起决定性作用，适当添加甘油可以有效避免用药部位的干燥，避免患者在使用凝胶剂时出现不适感。同时，各处方制备的凝胶剂都比较均匀稳定。综上所述，处方六为凝胶剂的最佳处方。

表4　空白凝胶性状

3.2纳米混悬剂的制备工艺筛选

为了研究工艺参数对制剂的影响，我们初步考察了不同压力和不同循环次数组成的6个工艺，所制得的纳米混悬剂的粒径、zeta电位见表5。

表5　不同工艺制得的纳米混悬液的粒径及电位

在表5中，工艺1和4、2和5、3和6是在不同压力下进行了相同的循环次数，结果表明工艺4、5、6三组分别比其对应的工艺1、2、3所测得粒径小，电位的绝对值较大，说明相同循环次数下，压力大的所制得的制剂性质较好；工艺1和 3、4和6是在相同的压力下循环了不同的次数，结果工艺3和6的粒径比对应的工艺1和4较小，说明在相同的压力下，循环次数多的所制得的制剂性质相对较好。由此表明，纳米混悬剂的粒径不仅与高压匀质机中循环的压力有关，还与样品循环的次数有关。综上分析得，工艺6～500 bar/循环9次，1 000 bar/循环20次，为制备纳米混悬剂的最佳工艺条件。

3.3纳米混悬液稳定剂的筛选

样品所加的稳定剂不仅要使纳米混悬液粒径维持在较小状态，也要使其电位的绝对值较大才符合筛选目的。根据对不同稳定剂所制得的纳米混悬液进行表征，可以发现，卡拉胶、PEG作稳定剂时粒径过大，超过制剂标准，稳定剂组合F不可取。由于卡波姆为空白凝胶基质，所以考虑把它作为稳定剂用于纳米混悬液的制备，以便更好地将药物在凝胶剂中均匀分散，由此设计出稳定剂组合C和D，稳定剂组合D相比组合C多加了离子型稳定剂胆酸钠。通过表6的测试结果可看出：稳定剂组合C所得制剂的粒径较其他组合的小，但电位绝对值较组合D和G小；相比较之下，稳定剂组合D所制得的制剂粒径和其他组合所得的制剂相差无几，Zeta电位绝对值比其他组合的都大，PDI为0.192，说明制剂也较稳定，综合来看，稳定剂组合D最适合，且经过多次实验验证，稳定剂组合D所制备的纳米混悬液重复性和稳定性均较好。因此，我们将泊洛沙姆、卡波姆、胆酸钠以10∶9∶1为配比作为伊曲康唑纳米混悬液的最佳稳定剂。

表6　不同稳定剂所得制剂的粒径及电位

按照所筛选的纳米混悬液的最佳工艺及稳定剂，测得样品的粒径(295±10.12)nm及Zeta电位-33.4 mV，PDI均小于0.2。如图1、图2所示。

图1　最佳工艺所得制剂的粒径图

图2　最佳工艺所得制剂的电位图

通过对空白凝胶及伊曲康唑纳米混悬剂的制备工艺和稳定剂的筛选，可确定制备伊曲康唑纳米混悬凝胶剂的最佳处方为：伊曲康唑(主药)0.5 g，卡波姆(基质)0.5 g ，硒化卡拉胶(基质)0.15 g，三乙醇胺(pH调节剂)0.35 g，尼泊金乙酯(防腐剂)0.05 g，甘油(保湿剂)12.5 g，蒸馏水(溶剂)加至100 mL。

4结论

所制得的伊曲康唑纳米混悬凝胶剂为乳白色的半固体制剂，细腻光滑，无片状、颗粒状物质，保湿性好，能均匀涂抹，为进一步研究伊曲康唑纳米混悬凝胶剂奠定了一定的基础。

参考文献：

[1] 赵钦欣，孙玉卿，温宝芳，等． 凝胶剂的研究进展[J]． 山东化工，2015,44(7):53-63.

[2] 兰丽琴. 伊曲康唑治疗念珠菌外阴阴道炎的效果分析[J]. 吉林医学，2010,12(31):1644-1645.

[3] Karthikeyan K, Durgadevi R, Saravanan K, et al. Formulation of bioadhesive carbomer gel incorporating drug-loaded gelatin microspheres for periodontal therapy[J]. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 2012,11(3):335-343.

[4] 张攀，王伟，李春霞，等． 卡拉胶抗病毒作用机制研究进展[J]． 中国海洋药物，2012,2(11):52-57.

[5] 郭红叶，伊博文，闫小平，等． 新型辅料卡波姆在凝胶剂中应用现状[J] ．中国实验方剂学杂志，2013,19(17):371-374.

[6] 赵振宇，孙浩. 微乳凝胶新制剂的研究进展[J]． 中国医院药学杂志，2014,34(5):411-415.

[责任编辑李武营]

The preparation of itraconazole nanoparticle suspension gel

1. Department of pharmacy, the first traditional Chinese Medicine Hospital of Kaifeng, Henan Kaifeng 475001, China; 2. Institute of Materia Medica, Henan University, Henan Kaifeng 475004, China; 3. Engineering Research Center of Nanomaterials, Henan University, Henan Kaifeng 475004, China

Abstract:〔Objective〕To prepare traconazole nanoparticle suspension gel. 〔Methods〕To screen the formulation of blank gel, the appearance of gel was used as index. Itraconazole nanosuspension was prepared by high pressure homogenization and then manufactured into drug-loading gel by mixed with blank gel. Taking the particle size, PDI and Zeta potential as index, preparation procedures of itraconazole nanosuspension and type and proportion of stabilizer were exa mined. 〔Results〕The amount of blank gel prescription was 0.50 g, 0.15 g, 0.05 g, 12.5 g, 0.35 g for control, and carbomer, selenide carrageenan, nipagin, glycerol, triethanola mine, respectively. And added distilled water to 100g; the best ratio of itraconazole nanosuspension stabilizer was poloxamer to carbomer to sodium cholate at 10∶9∶1. The best preparation process was 500 bar/9 cycles; 1 000 bar/20 cycles. 〔Conclusion〕The suiTable.viscosity and sTable.milky itraconazole nanosuspension gel could obtain by this method.

Key words:Itraconazole; High Pressure Homogenization Method; Nanosuspensions; Gel

中图分类号：R943

文献标志码：A

作者简介：杨寰(1980-)，男，河南开封人，主治医师，从事临床药物研究工作。 通信作者：蒲晓辉(1980-)，男，河南商丘人，博士，副教授，从事药剂学的教学及科研工作。

基金项目：国家自然科学基金项目(U1304826)；河南省教育厅科学技术研究重点项目(13A350092，14A350003，14B350012)；河南省科技发展计划项目(152102310077)

收稿日期：2015-10-12

文章编号：1672-7606(2016)01-0022-04