射频消融术联合无水乙醇注射治疗肝癌疗效及安全性的Meta分析

张 凯，李 征，蔺淑梅，杨雪亮，孔 颖，刘小静，张 曦，石 磊，陈云茹，叶 峰

710061陕西省西安市，西安交通大学第一附属医院感染科(张凯，蔺淑梅，杨雪亮，孔颖，刘小静，张曦，石磊，陈云茹，叶峰)；兰州大学第一附属医院普外科(李征)



·论著·

射频消融术联合无水乙醇注射治疗肝癌疗效及安全性的Meta分析

张 凯，李 征，蔺淑梅，杨雪亮，孔 颖，刘小静，张 曦，石 磊，陈云茹，叶 峰

710061陕西省西安市，西安交通大学第一附属医院感染科(张凯，蔺淑梅，杨雪亮，孔颖，刘小静，张曦，石磊，陈云茹，叶峰)；兰州大学第一附属医院普外科(李征)

【摘要】目的本研究旨在系统评价射频消融术(RFA)联合无水乙醇注射(PEI)治疗肝癌的疗效及安全性，为临床实践与研究提供参考。方法计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP及Wanfang八大数据库，同时辅以其他检索，收集所有相关的临床对照试验(CCT)。由2位评价员按照研究计划书进行文献筛选和资料提取，并对纳入文献的质量进行评价后，使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入15个CCT(1 374例患者)。Meta分析结果显示：RFA+PEI组的1、2、3年生存率及肿瘤完全坏死率高于RFA组，局部复发率低于RFA组，差异均有统计学意义(P<0.05)；除发热外，RFA+PEI组不增加其他并发症和不良反应的发生率。RFA+PEI组 1年生存率、肿瘤完全坏死率高于PEI组，局部复发率低于PEI组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论与单纯RFA或单纯PEI治疗相比，RFA联合PEI治疗肝癌能明显提高患者生存率和肿瘤完全坏死率、降低局部复发率，并具有较好的临床安全性。但其长期疗效和安全性评价尚需更多大样本高质量的临床研究进一步验证。

【关键词】肝肿瘤；射频消融术；无水乙醇注射；临床对照试验；Meta分析

张凯，李征，蔺淑梅，等.射频消融术联合无水乙醇注射治疗肝癌疗效及安全性的Meta分析[J].中国全科医学，2016，19(11)：1322-1328.[www.chinagp.net]

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肝癌是世界上最常见的高致死性恶性肿瘤之一，我国死于该疾病患者的数量占全球总死亡人数的50%左右，严重威胁人类生命健康，并且其发病率仍在不断上升，尤其在发展中国家[1-2]。肝癌起病隐匿，进展迅速，确诊时多数患者已失去手术机会，预后差且易复发[3]。

目前外科手术仍是治疗肝癌的金标准[4]，但由于外科手术具有严格的选择标准，适合标准的患者较少，尤其伴有肝硬化者[5]，且术后5年复发率很高[1，6]。这些因素促进了非手术治疗技术的不断发展。现用于治疗肝癌的非手术治疗方法很多，经皮消融治疗是较好的治疗方法之一[7]，其中射频消融术(radio-frequency ablation，RFA)和经皮无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)是被普遍认可的治疗方法[8]。PEI适合于治疗直径不超过2 cm的小肝癌及危险部位肝癌，但由于无水乙醇在瘤内的不均匀分布，尤其有瘤内间膜存在时，其结果不可预测且治疗周期长[9]；而RFA具有疗效可预测、治疗周期短、可重复应用及创伤小等优点，尤其适合于直径2 cm以上的肝癌，但是不适合危险部位肝癌的治疗[10-11]。

RFA联合PEI能协同互补，进一步提高肝癌的治疗效果。近年来关于RFA联合PEI治疗肝癌的研究不断出现，但均为小样本临床研究且结论不统一，目前缺乏相关Meta分析全面评价联合疗法的疗效与安全性。为了更好地指导临床治疗决策，本研究纳入RFA联合PEI对比单纯RFA或单纯PEI治疗肝癌的临床对照试验(controlled clinical trial，CCT)，并采用Meta分析方法，系统评价这两种疗法的疗效与安全性。

1资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1研究类型CCT，无论是否随机分组，语种不限。

1.1.2研究对象通过组织病理学或临床诊断确诊为原发性或转移性肝癌且不宜手术的患者。

1.1.3干预措施RFA+PEI组采用RFA联合PEI疗法，对照组采用单纯RFA或单纯PEI治疗，两组均在影像设备引导下经皮操作。

1.1.4测量指标(1)疗效指标：生存率、局部复发率、肿瘤完全坏死率；(2)安全性指标：并发症及不良反应发生率。

1.1.5排除标准(1)重复发表的研究；(2)会议摘要；(3)未设对照组及无法提取有效数据的研究。

1.2文献检索及筛选计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBase、Web of Science、CBM、CNKI、VIP和Wanfang八大数据库，同时辅以其他检索，搜集所有相关CCT，检索时限为各数据库建库至2014-12-15，检索语种不限。英文检索词包括：hepatic carcinoma，liver carcinoma，hepatic tumour，liver tumour，hepatic cancer，liver cancer，radio-frequency thermal ablation，radiofrequency catheter ablation，RFA，radiofrequency ablation，ablation therapy，percutaneous ablation，percutaneous ethanol injection，PEI，percutaneous alcohol injection，ethanol injection，alcohol injection，controlled clinical trial，CCT。中文检索词包括：肝癌、肝脏恶性肿瘤、射频消融、乙醇注射、酒精注射、无水乙醇、无水酒精、临床对照试验。

将各数据库检索结果统一导入Endnote文献管理软件，根据预先制定的标准进行文献筛选，利用Endnote软件阅读题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，对初步选定的文献进一步查阅全文并确定最终纳入的文献。

1.3文献资料提取和质量评价对符合纳入标准的文献进行资料提取，填写资料提取表。对缺乏的资料尝试与作者联系进行补充。提取资料包括：题目、作者、发表日期、国家、纳入和排除标准、分组方法、样本量、患者的基本资料、测量指标、统计学方法、有效性指标、安全性指标等。对生存率、复发率等曲线图采用Draft Sight 11.3软件提取数据。

总之，奥氮平联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫持续状态能提高治疗效果，不会增加不良反应的发生，能促进患者认知功能的改善，有很好的应用效果。

参考Cochrane标准[12]对文献质量进行评价，质量评价条目如下：(1)随机方法，即随机序列产生方法；(2)是否实施分配隐藏；(3)是否采用盲法；(4)结果数据的完整性，对失访情况的报道；(5)是否选择性报告研究结果；(6)其他偏倚来源。

1.4统计学方法采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计量资料统计量采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)表示，计数资料统计量采用比值比(OR)，各效应量均给出其95%CI。结局指标的异质性采用Q检验进行分析(检验水准设为α=0.1)，并结合I2值判断异质性的大小。如各研究结果间统计学同质性较好(P≥0.1，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析，若存在实质的或明显的统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或仅行描述性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献检索及筛选结果初检出相关文献1 215篇，通过Endnote文献管理软件去重171篇；通过阅读题目与摘要排除963篇，初步纳入文献81篇并查找全文；精细阅读全文后排除66篇，其中有6个CCT[13-18]对比了试验组与对照组，但最终被剔除，原因为：2篇文献[13-14]与最终纳入的另1篇文献[19]样本量发生重叠，另外3篇文献[15，17-18]干预措施为肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)联合消融治疗，1篇文献[16]各组未提供患者样本量。最终纳入15个CCT[19-33]，其中5篇英文文献[19，22-24，31]，10篇中文文献[20-21，25-30，32-33]。共纳入1 374例患者，其中RFA+PEI组666例，对照组708例。各文献之间的样本量没有重叠。文献筛选流程图见图1。

2.2纳入文献的基本特征和方法学质量评价各文献中不同组间患者的性别、年龄、Child分级、肿瘤数目、肿瘤大小等差异无统计学意义，组间基线一致，具有良好的可比性(见表1)。仅有2篇文献[19，21]报告了随机方法，4篇文献[24，28-29，33]采取随机分组，但未描述随机方法。方法学质量评价见表2。

2.3疗效与安全性分析结果

2.3.1RFA+PEI组与RFA组治疗疗效的Meta分析结果

表1　纳入文献的基本特征

注：RFA=射频消融术，PEI=无水乙酰注射；T=RFA+PEI组，C=对照组，A/B/C=Child分级A、B、C级，RFA & PEI=对照组同时包括RFA组和PEI组；NA=未提供，a未报告分组平均年龄，仅报告了年龄范围或总体平均年龄，b仅报告了总体肿瘤大小或范围，未分组报告

表2　纳入文献的质量评价

2.3.1.1生存率共有6篇文献[19，24-25，27-28，32]报道了生存率。RFA+PEI组1、2、3年生存率均高于RFA组，差异有统计学意义〔1年生存率：OR=2.00，95%CI(1.37，2.94)，P<0.05；2年生存率：OR=2.87，95%CI(1.89，4.34)，P<0.05；3年生存率：OR=2.80，95%CI(1.74，4.50)，P<0.05，见图2〕。

2.3.1.3并发症及不良反应发生率分别有3篇[19，24，30]、3篇[19，21，24]、2篇[24，29 ]文献报道了疼痛、发热、皮肤烧伤的发生率。RFA+PEI组与RFA组疼痛、皮肤烧伤的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而RFA+PEI组发热发生率高于RFA组，差异有统计学意义(P=0.006，见表3)。其他并发症及不良反应情况详见表4。

图1　文献筛选流程图

Table 4Complications and adverse reactions of RFA+PEI group and RFA group

组别发热疼痛皮肤烧伤消融后综合征门静脉血栓胸腔积液腹腔积液胆汁瘤肝被膜下出血RFA+PEI组78423201110RFA组59336232111合计137759433221

2.3.2RFA+PEI组与PEI组治疗疗效的Meta分析结果

2.3.2.1生存率共有2篇文献[20，24]报道了1年生存率。RFA+PEI组的1年生存率优于PEI组，差异有统计学意义〔OR=6.05，95%CI(1.25，29.34)，P<0.05，见表5〕。

2.3.2.2肿瘤完全坏死率、局部复发率分别有2篇[24，26]、3篇[20，24，31]文献报道了肿瘤完全坏死率、局部复发率。RFA+PEI组的肿瘤完全坏死率高于PEI组、局部复发率低于PEI组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表5)。

2.3.2.3并发症及不良反应发生率纳入文献对安全性报道的标准不一，而且大部分为描述性报道，缺乏具体的临床数据，所以对RFA+PEI组与PEI组的安全性采用描述性分析。根据纳入文献报道，RFA+PEI组术后常见并发症及不良反应有疼痛、发热及皮肤烧伤，PEI组术后常见并发症及不良反应有疼痛、胆管扩张及发热等，经对症处理后均恢复正常或自行恢复，无治疗相关性死亡患者(见表6)。

在Meta分析中去掉部分质量较差的研究数据[26，33]，结果未发生逆转且变化较小，证实了Meta分析结果的稳定性。

图2　RFA+PEI组与RFA组生存率比较的森林图

Figure 2Forest plot of comparing overall survival rate between RFA+PEI and RFA

表3　RFA+PEI组与RFA组有效性及安全性比较的Meta分析

表5　RFA+PEI组与PEI组有效性比较的Meta分析

表6RFA+PEI组与PEI组的并发症及不良反应情况(例)

Table 6Complications and adverse reactions of RFA+PEI group and PEI group

组别疼痛发热胆管扩张腹腔积液皮肤烧伤门静脉血栓胆囊炎肝脓肿RFA+PEI组1911213011PEI组25 3 530210合计4414743221

3讨论

EASL-EORTC 2012版临床实践指南[1]指出肝癌的全球发病率仍在不断增长，每年有749 000例新发患者，同时每年有692 000例患者死于肝癌，这给全世界卫生健康带来极大负担。对于不适合外科手术的患者，RFA是目前最有前景和首选的治疗方式之一，部分研究显示RFA与手术疗效相当[34-35]。但RFA也存在很多不足，目前主要的局限性是不适于靠近大血管、临近器官等危险部位的肝癌及大肝癌[11，36]。

RFA与PEI在临床应用中各有特色。RFA推荐的消融温度一般是50～100 ℃，因为温度过高会引起周围组织炭化、气化，反而影响热能向外传导[37]。RFA多用于满足Milan标准的早期肝癌。对于大血管附近的肿瘤，血流引起的热流失效应会明显降低RFA局部疗效[11]；RFA对靠近周围重要器官等危险部位的肿瘤及5 cm以上的大肝癌作用有限，安全性较差，易致肿瘤残留[16，38]。PEI适合于直径小于2 cm的小肝癌及危险部位肝癌。无水乙醇在瘤组织内弥散能力有限且分布不均匀，尤其有瘤内间膜存在时，因而肿瘤坏死率较低，需反复多次多点注射才能达到较满意的效果[9]。

RFA与PEI能协同互补提高疗效，其主要原因有[27，29，39]：(1)RFA的高温可增加细胞膜通透性，有利于无水乙醇向周围弥散；(2)RFA能破坏瘤内间膜，促进无水乙醇弥散；(3)PEI使微血管栓塞，减少因血流引起的热流失效应，提高RFA疗效；(4)无水乙醇可分布到RFA漏空部位，扩大消融范围，同时增加RFA适应证；(5)无水乙醇气化可延迟RFA电极周围组织炭化，有利于热能向外传导，增加消融范围。

本研究对纳入的国内外15篇文献进行了定量及定性的综合分析，研究结果显示：与单纯RFA或单纯PEI治疗相比，RFA联合PEI治疗肝癌患者能明显提高生存率和肿瘤完全坏死率，有效降低局部复发率，且具有较好的临床安全性。由于纳入文献中RFA+PEI组与RFA组对比的文献较多，通过Meta分析得到的合并样本量较大，增加了统计学检验效能，因而得出的结论具有较好的准确性和论证强度；而RFA+PEI组与PEI组对比的文献较少，总体样本量不高，因而统计学检验效能较差，其结论尚需后期研究进一步验证。

RFA联合PEI实现了协同互补的优势，能有效扩大肿瘤消融范围。多项研究显示，联合疗法能扩大治疗适应证，如能提高危险部位肿瘤的疗效、对于转移性肝癌及5 cm以上的大肝癌也有较好的效果[16，25，27，29，38，40-41]；另外，该法可以降低RFA能量输出，减少RFA及PEI的治疗频次及乙醇使用量，这在一定程度上有利于降低并发症及不良反应的发生[23，42]。本Meta分析结果未发现联合疗法能降低并发症及不良反应的证据，这可能与各纳入文献的样本量较小、安全性评价标准不统一及报道偏倚等有关。

关于RFA与PEI在联合治疗中的先后顺序，目前尚无定论。Kurokohchi等[23]认为在RFA之前行PEI效果更好。更多研究认为先行RFA治疗，紧接着行PEI更好，因为无水乙醇注射后会引起较强回声图像，覆盖肿瘤，影响后续RFA治疗[25，27，30]。有学者建议先同时将RFA和PEI准确进针、定位，再注入无水乙醇，待乙醇完全弥散后再行RFA治疗[14，24]。

系统评价在为临床指南和实践提供循证医学证据的同时，也有助于深入剖析前期研究的不足，从而为后期研究提出参考性建议和意见。前期研究的局限性及对后期研究的建议：(1)方法学质量是研究科学性的保障，前期研究方法学方面各有缺陷，希望后期研究尽量改善；(2)部分前期研究的诊疗和评价标准各有偏差，希望后期研究能按照国际或国内统一标准实施，以提高研究的准确性；(3)部分前期研究缺乏安全性和长期生存率的观察，而相关临床经济学和生活质量方面的研究更是鲜有关注，建议后期研究在这些不足之处有新的改善和强化，以实现对RFA联合PEI治疗肝癌更为全面的临床评价。

综上所述，本研究证实相比于单纯RFA或PEI，RFA联合PEI疗法治疗肝癌优势明显，能提高生存率和肿瘤完全坏死率，有效降低复发率，且临床安全性较好。因而联合疗法是一种安全有效的治疗方法，值得临床借鉴，但其长期疗效和安全性评价尚需更多大样本高质量的临床研究进一步验证。临床实践中应根据患者肿瘤大小、部位等具体情况制定治疗方案，在充分考虑患者生活质量的前提下，尽可能提高疗效、延长生存时间。

作者贡献：张凯进行选题设计、文献检索、资料整理、撰写论文、成文并对文章负责；杨雪亮、孔颖负责数据核对、统计处理；刘小静、张曦、石磊、陈云茹负责评估、资料收集；叶峰进行论文修改；李征、蔺淑梅进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：王俊懿)

Efficacy and Safety of Radio-frequency Ablation Combined With Percutaneous Ethanol Injection in the Treatment of Liver Cancer:A Meta Analysis

ZHANGKai，LIZheng，LINShu-mei，etal.

TheFirstAffiliatedHospitalofXi′anJiaotongUniversity，Xi′an710061，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of radio-frequency ablation(RFA) combined with percutaneous ethanol injection(PEI) in the treatment of liver cancer and to provide references for clinical practice and research.MethodsA computer-based retrieval was made in eight major databases which were Cochrane Library，PubMed，EMBase，Web of Science，CBM，CNKI，VIP and Wanfang and other auxiliary retrieval was also made to collect all relevant controlled clinical trials(CCT).After two researchers made literature screening，extracted data and evaluated the quality of literature included according to research plan，meta-analysis was undertaken using RevMan 5.3 software.ResultsA total of 15 CCT with 1 374 patients were included.The results of Meta-analyses showed:RFA+PEI group was higher in 1-year，2-year and 3-year survival rates and complete necrotic rate and was lower in locoregional recurrence rate than RFA group(P<0.05);apart from fever，RFA+PEI group did not increase the incidence rates of other complications and adverse reactions.RFA+PEI group was higher in 1-year survival rate and complete necrotic rate and was lower in locoregional recurrence rate than PEI group(P<0.05).ConclusionCompared with pure RFA or pure PEI treatment，RFA combined with PEI can improve the survival rate and complete necrotic rate and lower locoregional recurrence rate with better clinical safety，while its long-term efficacy and safety need further verification by more high-quality clinical researches with lager samples.

【Key words】Liver neoplasms;Radio-frequency ablation;Absolute ethanol injection;Controlled clinical trial;Meta-analysis

(收稿日期：2015-10-22；修回日期：2016-01-23)

【中图分类号】R 735.7

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.020

通信作者：蔺淑梅，710061陕西省西安市，西安交通大学第一附属医院感染科；E-mail:linshumei123@126.com

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