格雷夫甲亢合并慢性丙型肝炎的老年女性干扰素抗病毒治疗1例

康姚洁，刘 伟，王 煊，张婷婷，齐 晶，晁 华，刘 娜，刘立畅

(解放军第302医院：内分泌科1，综合内科2, 北京 100039)

干扰素(interferon, IFN)-α联合利巴韦林(ribavirin,RBV)是目前我国慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)的经典治疗方案，但甲状腺疾病在相当程度上限制了IFN-α的临床应用。现普遍认为，在IFN-α治疗前或治疗过程中出现的甲状腺功能亢进(甲亢)、尤其是毒性弥漫性甲状腺肿(Graves disease，GD)，为IFN治疗的禁忌证。本文报道1例GD合并CHC的采用抗甲状腺药物(ATD)与IFN联合治疗的病例。

1 临床资料

患者老年女性，65岁，于2014年5月因心慌、乏力、消瘦就诊于当地医院，门诊甲状腺功能(甲功)提示甲状腺激素水平(thyroid hormone,TH)升高，诊断“Graves甲亢”并住院治疗，期间发现肝功转氨酶轻度升高(具体不详)，丙肝抗体阳性，乙肝五项、甲肝IgM抗体、丁肝抗体、戊肝抗体IgM、庚肝抗体阴性，丙肝病毒核酸定量HCV RNA 4.24×104IU/ml，腹部超声提示肝脏形态欠规则，予甲巯咪唑(MMI，赛治)10 mg口服，3次/d，水飞蓟宾胶囊保肝、降酶治疗。出院后定期复查甲功和肝功，MMI逐渐减量，至2014年9月15日改为5 mg，2次/d，2014年9月27日于解放军第302医院肝病科住院，预行IFN-α抗病毒治疗。

既往病史。否认“高血压、冠心病、糖尿病”病史。1989年因“宫外孕”于当地医院行“右侧输卵管切除术”。1990年因“肠梗阻”于当地医院行“肠切除术”。2004年因“胆囊结石”于当地医院行“胆囊切除术”。“青霉素”过敏史。体格检查：体温36.3℃，脉搏90次/min，呼吸16次/min，血压130/77 mmHg，身高164 cm，体质量65 kg，体质量指数24.16 kg/m2，发育正常，营养中等，步入病房，神清语利，皮肤无多汗，肝掌可疑阳性，未见蜘蛛痣。巩膜无黄染，面部无浮肿，眉毛无脱落，双眼突眼(-)，甲状腺相关眼征(-)。听力正常，双侧甲状腺Ⅰ度肿大，质韧，无触痛，可闻及血管杂音，心率90次/min，律齐，心肺无异常，右上腹、中腹、下腹各有一手术瘢痕，未见腹壁浅静脉曲张，双手细颤(+)，胫前无黏液性水肿，余无特殊。实验室检查：HCV RNA1.61×107IU/ml，丙肝病毒分型1b，甲状腺相关抗体见表1(2014-10-03)， 甲功回报见表2(2014-09-28)。腹部超声：(1)肝实质弥漫性损害；(2)胆囊切除术后。心电图、胸片未见异常。甲状腺超声：甲状腺实质弥漫性病变。肝脏穿刺病理检查：慢性病毒性肝炎，丙型，G1S3。初步诊断“慢性丙型病毒性肝炎、甲状腺功能亢进症”。患者及家属要求IFN-α治疗。告知病情：如IFN-α治疗可能出现(1)甲亢加重而终止治疗；(2)外周血细胞减少。患者及家属均签订IFN-α使用知情同意书。2014年10月3日开始Peg-IFN-α-2a注射液(上海罗氏公司)135 μg/周+RBV 300 mg(3次/d)治疗。10月6日本科会诊，考虑Graves甲亢诊断明确，建议131I治疗后再行IFN-α治疗，患者及家属拒绝，继续维持现治疗方案。10月11日出院。随后每1～3个月于本院肝病科住院复查甲功、肝功、血常规等，内分泌科门诊随诊。4支IFN-α后(2014-10-30)HCV RNA 7.92×102IU/ml，TH水平较前升高(表2)，MMI改为10 mg，2次/d，12月29日12支IFN-α后HCV RNA<15 IU/ml，MMI 10 mg，1次/d。于2015-04-10复查血常规：白细胞(1.37×109/L)，中性粒细胞(0.59×109/L)，红细胞(2.36×109/L)及血红蛋白(82 g/L)，血小板(70×109/L)，呈不同程度降低。间断发热，体温最高达38.6℃，可自行下降。给予口服益血升片、利可君片、银耳孢糖肠溶胶囊，间断皮下注射重组人粒细胞刺激因子、促红细胞生成素，提升白细胞、纠正贫血等治疗，肌注白介素-11，胸腺五肽注射液调节免疫治疗，1次/月复查血常规，继续上述治疗，2015年6月25日RBV调整为300 mg/d，MMI 5 mg，1次/d。至2016年3月15日完成IFN-α治疗疗程，共68周。

表1 甲状腺相关抗体

Tg-Ab: thyroglobulin antibody; TPO-Ab:thyroid peroxidase antibody; TR-Ab:thyrotropin receptor antibody

表2 甲状腺功能相关指标

TSH: thyropin; FT3: free triiodothyronine; FT4: free thyroxine; TT3: triiodothyronine; TT4: thyroid hormone

2 讨 论

我国最新版《丙型肝炎防治指南》指出，在直接抗病毒药物(DAAs)上市前, Peg-IFN-α+RBV仍是CHC主要的抗病毒治疗方案[1]。Peg-IFN-α有较多的相对禁忌证和绝对禁忌证。未控制的甲状腺疾病为相对禁忌证，常见的有甲状腺功能减退(甲减)和甲亢。甲减不是IFN治疗的禁忌证[2]，而对于治疗前发现的TH水平升高(又称甲状腺毒症)则为IFN治疗的最大障碍[2]。

GD治疗方法包括131I、ATD和手术治疗，各有利弊。近几年，因131I应用日渐广泛，已很少采用手术治疗方法。我国对131I治疗甲亢的态度相对保守，ATD在许多时候仍在治疗中占主导地位。ATD治疗持续时间长(1.5～2.0年)，不良反应多，疗程结束后复发率高，尤其是年轻且TRAb高滴度的患者[3,4]，因此对亟待IFN-α治疗的患者应尽早采取131I治疗，待甲亢缓解后启动IFN治疗。不主张ATD治疗的同时行IFN-α治疗，主要原因：(1)IFN-α可直接作用于甲状腺细胞或通过诱导生成甲状腺自身抗体，使Graves病情加重[5]；(2)Graves甲亢可导致肝功能异常，机制可能与甲状腺毒症、自身免疫反应等因素相关；(3)常用的ATD有丙基硫氧嘧啶(PTU)和MMI，均可导致肝损害，MMI肝损害以黄疸为主要表现，PTU引起的肝损害以肝细胞损害为主，发生率及严重程度高于MMI[6]；(4)ATD和IFN-α的不良反应多有交叉与重叠，如均可对皮肤系统、血液系统和免疫系统等产生不良反应[1,3,6]。因此，现尚无GD患者ATD治疗的同时IFN-α治疗并且完成整个疗程治疗的病例报道。

资料表明ATD和IFN-α的不良反应女性显著高于男性，并和年龄的增长直接相关，老年女性CHC患者IFN-α治疗后发生甲状腺功能紊乱比例明显高于其他人群[7]。本例患者Graves甲亢合并CHC诊断明确，老年女性，但其耐受性好，ATD治疗4个月无不良反应发生，起始IFN-α治疗时TH水平已接近正常，既往无糖尿病、高血压及心脏疾病，尤其是患者及其家属的乐观、坚持以及对医护人员的绝对信任，这些都是最终治疗成功的基本保证，虽然患者在治疗中外周血白细胞一度降至低限，在给予积极有效的治疗后，并没有终止治疗。或许随着DAAs的上市，IFN-α在CHC中的应用会逐渐减少，但在药物获取困难、经济状况一般、儿童、慢性乙型肝炎的患者中仍会继续应用。因此本例患者的治疗仍具有特殊意义，为类似患者的临床治疗开拓了一个新的治疗模式。

【参考文献】

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