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超声心动图监测淋巴瘤患者蒽环类药物化疗后右心室亚临床功能减退的应用

2016-04-21宋飞艳综述程蕾蕾审校

复旦学报(医学版) 2016年2期
关键词:超声心动图淋巴瘤

宋飞艳(综述) 程蕾蕾△(审校)

(1复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科 上海 200032;2上海市心血管病研究所 上海 200032;

3上海市影像医学研究所 上海 200032)



超声心动图监测淋巴瘤患者蒽环类药物化疗后右心室亚临床功能减退的应用

宋飞艳1,2,3(综述)程蕾蕾1,2,3△(审校)

(1复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科上海200032;2上海市心血管病研究所上海200032;

3上海市影像医学研究所上海200032)

【摘要】蒽环类药物显著提高了淋巴瘤患者的生存率,但其心脏毒性不容忽视。近年来,随着临床上对右心室的关注度提高,蒽环类药物对右心室功能的损害成为研究热点。目前常用于监测蒽环类药物心脏毒性的检查手段有生物学标志物、心电图、心脏磁共振、心内膜活检术、超声心动图等。本文就上述检查手段特别是超声心动图新技术,如组织多普勒显像、应变/应变率显像、斑点追踪超声心动图、实时三维超声心动图等,监测淋巴瘤患者蒽环类药物化疗后右心室亚临床功能减退的应用现状作一综述。

【关键词】蒽环类;淋巴瘤;右心室功能障碍;超声心动图

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81201095).

在所有男性和女性恶性肿瘤患者中,非霍奇金淋巴瘤分别居于第5位和第6位。蒽环类药物显著提高了淋巴瘤患者的长期生存率,据最新统计,非霍奇金淋巴瘤患者的5年存活率达69%[1]。然而,在长期生存者中蒽环类药物引发的非肿瘤相关性心血管疾病是病残或死亡的首要病因[2-4]。蒽环类药物化疗后,淋巴瘤患者10年内、20年内、30年内心血管事件的累积发生率分别为0.7%、3.9%、7.3%[2]。应用蒽环类药物化疗的淋巴瘤患者发生充血性心力衰竭的风险增加15倍,发生冠状动脉疾病的风险增加10倍[3]。蒽环类药物所致心肌毒性多为亚临床心肌损害[4],上述统计数字只是冰山一角。因此,早期发现并监测蒽环类药物的心脏毒性并及时调整治疗方案,对改善淋巴瘤患者的生活质量至关重要。

蒽环类药物对淋巴瘤患者心脏产生整体毒性,但当前国内外研究主要侧重于化疗后左心室功能的改变。由于右心室解剖结构不对称、不规则的特殊性,为其功能检测带来一定难度。近年来,随着右心室功能逐步被临床关注,蒽环类药物对右心室亚临床功能的影响成为研究热点。新涌现出多种检测手段,特别是无创的超声心动图新技术,如组织多普勒显像 (tissue doppler imaging,TDI)、应变/应变率显像 (strain and strain rate imaging,S/SR)、斑点追踪超声心动图(speckle tracking echocardio-graphy,STE)、实时三维超声心动图(real-time 3-dimensional echocardiography,RT-3DE)等,发展和完善了淋巴瘤患者蒽环类药物化疗后右心室亚临床功能减退的早期监测。

蒽环类药物的心脏毒性蒽环类药物具有抗瘤谱广、抗瘤作用强、疗效确切等特点,代表药物有柔红霉素、阿霉素等,临床多用于血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤的联合化疗。化疗药物的心脏毒性可以分为结构受损型和功能下调型,前者多不可逆转,以蒽环类药物最为典型[5]。蒽环类药物心脏毒性的机制尚未完全明确,目前多认为其与细胞凋亡和氧化应激有关[6]。蒽环类药物的心脏毒性呈显著的剂量累积效应,按发生时间可分为3类,即急性、早期和晚期心脏毒性。急性毒性一般发生于用药后1周内,多为自限性,不需要特别处理;早期毒性发生于用药后1年内,主要源于心肌细胞的损伤,可导致严重的心肌收缩功能下降甚至充血性心力衰竭;晚期毒性发生于用药1年以后,较急性毒性常见,且与剂量累积性高度相关[7];蒽环类药物心脏毒性的发生时间、严重程度及进展过程的个体差异很大,受到年龄、性别、联合应用其他具有心脏毒性的化疗药物、曾接受过纵隔放射、有基础性心脏病及心血管疾病等危险因素的影响[4,7]。

监测蒽环类药物心脏毒性的方法

生物学标志物临床中常用的心脏血清生物学标志物包括肌酸激酶同工酶 (creatine kinase-MB,CK-MB)、肌钙蛋白T (troponin-T,cTnT)、肌钙蛋白I (troponin-I,cTnI)、脑尿钠肽 (brain natriuretic peptide,BNP),但均缺乏特异性和灵敏性,即使蒽环类药物剂量达350~480 mg/m2,上述指标仍无显著变化[8-10],因而不能用于评估蒽环类药物的早期不良反应。相对于BNP而言,氨基末端脑钠肽前体 (N-terminal of prohormone brain natriuretic peptide,NT-proBNP)的血浆半衰期更长,在血浆中的存在和分泌具有累积作用,因此敏感性较BNP高,较易反映早期或轻微心脏功能变化,是目前研究的热点之一。Grover等[10]研究发现血清超敏C反应蛋白 (high sensitivity C reactive protein,hs-CRP)和高敏肌钙蛋白 (high sensitivity troponin T,hs-TnT)水平变化较NT-proBNP出现早,提示其可早期预测心肌细胞损害。Arslan等[9]研究发现,生长分化因子15 (growth-differentiation factor-15,GDF-15)是评价蒽环类药物化疗后发生心血管事件严重程度的指标,并发现GDF-15与左心室舒张功能变化显著相关。然而,上述生化指标均为反映心肌细胞损伤的非特异性指标,对接受蒽环类药物化疗的淋巴瘤患者早期右心室亚临床功能减退的监测意义不大。

心电图心电图是一种经济方便的检查方法,淋巴瘤患者接受蒽环类药物化疗之后,其心脏毒性可表现为窦性心动过速、Q-T间期延长、室上性或室性心动过速。其中,Q-T间期离散度 (QT-dispersion,QT-d)是指12导联心电图中最长Q-T间期与最短Q-T间期之差,QT-d增加与蒽环类药物引起的局灶性或多灶性心肌变性导致心室复极不均一性增加有关。Q-T间期校正值离散度 (QT correction-dispersion,QTc-d)有可能提示早期、小面积的心肌损害[11]。Kocabas等[12]观察到蒽环类药物化疗后QTc-d显著增大 (P=0.02),但差异无统计学意义 (P>0.05)。但是,鉴于心电图指标的特异性较差,无法常规应用于淋巴瘤患者蒽环类药物化疗之后早期右心室亚临床功能减退的监测。

磁共振磁共振被认为是评价心室功能的“金标准”,有研究显示23%的乳腺癌患者在接受蒽环类药物化疗4个月后,磁共振心肌显像检测到右心室收缩功能下降,右心室射血分数降低10%,治疗12个月后右心室射血分数降低34%[10]。但磁共振心肌显像耗时长、检查费用昂贵并存在禁忌证,且右心室解剖结构特殊,磁共振难以准确定位,因此不能作为评估右心室功能的首选检查方法。

心内膜活检术心内膜活检术虽被认为是目前评估蒽环类药物心脏毒性最具敏感性和特异性的方法,并可提供组织学依据,但因其有创性难以被患者接受,并且易受取材部位的影响发生假阴性,不具备临床常规筛查和监测的可行性。

超声心动图超声心动图是诊断及监测蒽环类药物心脏毒性最常用、最有效的方法。目前,除了常规超声心动图指标之外,应用TDI、S/SR、STE和RT-3DE等超声新技术监测蒽环类药物化疗后右心室亚临床功能减退已成为国内外研究的热点之一。

常规超声心动图指标

三尖瓣瓣环收缩期位移采用三尖瓣瓣环收缩期位移 (tricuspid annular plane systolic excursion,TAPSE)测量三尖瓣瓣环从心室舒张末期到收缩末期的位移,简单易行,能准确反映右心室纵向收缩功能,且与平均右心室面积变化率有较好的相关性[13]。M型超声心动图和TDI均可测得TAPSE。Tanindi等[14]研究显示,两两比较蒽环类药物化疗前 (T1)、化疗1个疗程后 (T2)、2个疗程后 (T3)TAPSE的变化,差异均有显著统计学意义 (PT1-T2=0.002、PT1-T3<0.001和PT2-T3<0.001)。平均右心室面积变化率也显著下降 (PT1-T3和PT2-T3均<0.05),且化疗2个疗程后TAPSE、平均右心室面积变化率的变化与血清NT-proBNP水平有较好的相关性 (r=-20.7,P<0.001;r=-20.62,P<0.001)。但是TAPSE测量时存在一定的角度依赖性,用于评价节段性右心室功能变化的敏感性难以令人满意。

右心室心肌功能指数右心室心肌功能指数 (right ventricular myocardial performance index,RVMPI)又称为Tei指数,是综合评估心脏整体功能的新指标。RVMPI=(右心室等容收缩时间+右心室等容舒张时间) /右心室射血时间×100%。RVMPI受右心室几何形态、心率及心脏负荷影响较小,并且具有简便、可重复性好等优点,可定量、可靠地反映右心室收缩和舒张功能。大量研究显示RVMPI对蒽环类药物化疗后右心室亚临床功能减退的监测及判断有重要价值。Baysal等[15]对比20例儿童蒽环类药物化疗前后的心功能变化,结果显示,化疗结束至少6个月后反映左右心室收缩和舒张功能的常规参数并无明显差异,但左右心室的心肌功能指数显著增高。国内一些研究结果也显示蒽环类药物化疗后左右心室功能指数发生明显变化[16-17]。Kocabas等[12]也检测到蒽环类药物累计计量≤120 mg/m2时RVMPI显著增高 (P<0.01),并发现右心室等容舒张期延长较左心室更明显,推断蒽环类药物对右心室的毒性作用风险度更高。但RVMPI评价要求患者心率规整,且同样缺乏针对右心室功能评价的特异性。

超声心动图的新技术

组织多普勒显像(TDI)TDI可检测心肌运动产生的低速、高振幅频移信号,是定量分析室壁运动的新技术,常采用脉冲多普勒超声心动图和彩色多普勒超声心动图两种成像方式,可测定局部组织运动的位移、峰值速度和加速度,能准确评估右心室局部舒张及收缩功能。相对常规超声心动图指标而言,TDI简便易行,受心脏负荷影响较小,更适用于化疗患者的心功能监测。

与正常人比较,化疗患者蒽环类药物累计计量>350 mg/m2时出现右心室心肌舒张早期峰速度[(10.92±2.67)cm/svs. (15.38±2.71)cm/s,P<0.001]和舒张晚期峰速度[(8.87±2.97)cm/svs. (11.66±2.49)cm/s,P<0.004]显著下降[8]。Kocabas等[12]对比了72例行阿霉素或柔红霉素化疗1周至1年的患者和31例正常儿童,发现右心室收缩功能受损之前可表现为舒张功能减退,且右心室舒张功能的变化发生在左心室舒张功能变化之前。与正常人比较,化疗患者蒽环类药物累计计量≤120 mg/m2时,右心室心肌舒张早期峰速度[(18.7±2.5)cm/svs. (14.9±5.2) cm/s,P<0.001]和舒张早期与舒张晚期峰速度之比(1.6±0.3vs. 1.2±0.8,P<0.001)变化显著,58%的患者舒张早期与晚期峰速度之比小于1。当蒽环类药物累计计量>240 mg/m2时右心室心肌收缩期峰速度[(16.7±2.7)cm/svs. (15±2.7)cm/s,P<0.01]明显降低。相较而言,反映左心室功能的心肌舒张早期与舒张晚期峰速度之比在蒽环类药物累计计量>240 mg/m2时变化仍不明显。Tanindi等[14]研究发现,患者化疗前 (T1)、化疗1个周期后 (T2)、化疗2个周期 (T3)后,右心室舒张早期峰速度变化显著[(16.62±1.72)cm/svs. (16.18±1.68)cm/svs. (13.43±2.63)cm/s,PT1-T2=0.013,PT1-T3=0.001,PT2-T3=0.001],收缩期峰速度变化显著[(11.35±1.85)cm/svs. (11.00±1.82)cm/svs. (10.45±1.75)cm/s,PT1-T2=0.005,PT1-T3=0.001,PT2-T3=0.001)],舒张早期与舒张晚期峰速度之比呈显著变化(1.42±0.16vs. 1.36±0.18vs. 1.11±0.32,PT1-T2=0.013,PT1-T3=0.001,PT2-T3=0.001],而舒张晚期峰速度只有在T1与T3之间呈显著变化[(11.75±1.73)cm/svs. (12.40±1.87)cm/s,PT1-T3=0.003]。Bayram等[18]研究发现,蒽环类药物累计计量仅为100 mg/m2时即出现右心室心肌收缩期峰速度[(9.4±1.1)cm/svs. (12.1±2.3)cm/s,P<0.001]及舒张早期速度[(14.9±1.7)cm/svs. (16.4±2.1)cm/s,P<0.01]、舒张晚期速度[(7.6±1.7)cm/svs. (10±1.7)cm/s,P<0.001]显著下降。

应变/应变率显像(S/SR)应变是指局部心肌的变形,应变率是指单位时间内心肌的应变,反映的是心肌变形的速度。常规用于评估心肌应变和应变率的参数包括整体长轴应变 (global longitudinal strain,GSL)及应变率(GSrL)、整体径向应变 (global radial strain,GSR)及应变率(GSrR)、整体圆周应变 (global circumferential strain,GSC)及应变率(GSrC)等。研究表明,右心室基底段应变大于左心室,右心室心尖段和中间段的应变和应变率均明显大于左心室,且右心室心肌应变不受年龄和性别的影响[19]。Yagci-Kupeli等[8]将19例尚无心脏毒性临床表现的儿童患者 (蒽环类药物累计计量为350~480 mg/m2)与17例健康儿童对照研究,发现患者组右心室应变收缩峰值及基底段应变率较对照组明显下降 (P<0.05)。S/SR显像的时间和空间分辨力都很高,可以精确反映整个心动周期内局部心肌收缩舒张活动,在整体心肌尚未发生变化之前即可早期发现局部心肌损害,对右心室局部和整体功能的评价更加客观可靠,近年来发展起来的STE可以更加准确分析心肌各节段应变和应变率。

斑点追踪超声心动图(STE)STE是用于左心室应变分析的一种新颖的超声方法。计算机程序可以连续追踪目标心肌在心动周期中所处的位置,通过追踪心肌内超声回声斑点的空间运动,反映心肌实时的运动和变形,该技术不受超声角度的影响。分析软件可将目标心肌的整个收缩和舒张过程中的应变用曲线描绘出来,可从长轴、环向及径向3个方向定量心脏功能。

应用STE早期发现淋巴瘤患者蒽环类药物化疗后左心室亚临床心脏功能的改变已有报道。Mavinkurve-Groothuis等[20]的研究显示淋巴瘤患者接受蒽环类药物化疗前、化疗10周后、化疗1年后,所有二维心肌应变的参数均下降,其中GSrL、GSR、GSC显著下降[GSrL: (-1.44±0.3)L/svs. (-1.32±0.3)L/svs. (-1.2±0.4)L/s,P=0.03;GSR:66.8%±12%vs. 53.5%±13%vs. 55.2%±16%,P=0.004;GSC:-19.4%±4.3%vs. -17.1%±3.7%vs. -16.9%±3.1%,P=0.01],并且心肌长轴、径向、环向应变达峰时间增加(GSL达峰时间:43%±8%vs. 51%±6%vs. 48%±8%,P<0.000 1;GSR达峰时间:45%±8%vs. 53%±8%vs. 52%±8%,P<0.000 1;GSC达峰时间:43%±8%vs. 50%±7%vs. 48%±7%,P<0.000 1)。与对照组比较,化疗1年后淋巴瘤患者除GSR外所有心肌应变参数均显著下降[GSL:-20.9%±1.3%vs. -16.7%±5.2%,P<0.000 1;GSrL: (-1.3±0.1)L/svs. (-1.20±0.4)L/s,P<0.01;GSrR: (3.4±0.4)L/svs. (2.3±0.6)L/s,P<0.000 1;GSC:-22.5%±2.1%vs. -16.9%±3.1%,P<0.000 1;GSrC: (1.9±0.2)L/svs. (-1.5±0.2)L/s,P<0.000 1]。心肌长轴、径向、环向应变达峰时间显著增加(GSL达峰时间:43%±3%vs. 48%±8%,P<0.000 1;GSR达峰时间:42%±4%vs. 52%±8%,P<0.000 1;GSC达峰时间:43%±4%vs. 48%±7%,P<0.000 1)。STE所测的右心室游离壁峰值应变可以作为监测肺动脉压力的新指标[21-22]。应用STE测量三尖瓣环位移和右心室长轴缩短率能更准确地反映右心室整体收缩功能[23]。随着超声技术的不断创新,STE逐步向三维方向发展。三维斑点追踪超声心动图是在立体空间内而非平面上追踪斑点的运动,可以测量各个方向上的心肌应变,较二维斑点追踪超声心动图能更真实地反映心肌的变形和运动[24]。目前应用STE评价淋巴瘤患者蒽环类药物化疗后右心室功能减退方面的研究较少,有待于进一步探索实践。

实时三维超声心动图(RT-3DE)RT-3DE是近年来超声医学发展的新技术,可实时采集和同步显示立体图像,其耗时少、可重复性高且不依赖于几何学假设,对解剖形态不规则的右心室优势显著。大量动物实验及临床研究表明RT-3DE可准确评价右心室局部及整体收缩功能[25-27],并与磁共振所测的右心室舒张末期容量 (end-diastolic volume,EDV)、收缩末期容量 (end-systolic volume,ESV)、每搏输出量 (stroke volume,SV)、射血分数 (ejection fractions,EF)具有较好的相关性 (rEDV=0.811,rESV=0.837,rSV=0.818,rEF=0.701),与单光子发射计算机断层扫描仪测得的右心室EDV、ESV、SV也具有较好的相关性 (rEDV=0.811,rESV=0.837,rSV=0.818)[28]。Khouri等[29]应用RT-3DE监测接受蒽环类药物化疗的乳腺癌患者,发现与对照组比较右心室EF显著下降 (55%±4%vs. 59%±5%,P=0.005)。与正常人相比,RT-3DE测得肺动脉高压患者的右心室EDV、ESV、EF均变化显著,且与MRI检测值高度相关,据此认为RT-3DE可以准确简便地测量右心室的容积[30]。因此RT-3DE有望成为早期、准确、全面监测蒽环类药物化疗右心室亚临床功能减退的新方法。

综上所述,在众多评估右心室功能的方法中,超声心动图最为简单易行且经济实用。随着超声新技术的不断成熟,超声影像在早期监测蒽环类药物化疗后右心室亚临床功能减退方面的应用价值日益突显。由于上述研究样本量均偏小,且涉及的药物种类及剂量、随访时间、研究方法不同,研究结果难以相互比较。今后应开展大规模多中心协作研究,寻找兼具敏感性和特异性的指标来早期监测蒽环类药物的心脏毒性,使更多淋巴瘤患者受益。

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上海市科学技术委员会科研计划项目 (14441902502)

上海市科学技术委员会资助项目(12JC1402100)

Application of echocardiography for subclinical dysfunction of right ventricle induced by anthracycline in patients with lymphoma

SONG Fei-yan1,2,3, CHENG Lei-lei1,2,3△

(1DepartmentofEchocardiography,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2ShanghaiInstituteofCardiovascularDisease,Shanghai200032,China;3ShanghaiInstituteofMedicalImaging,Shanghai200032,China)

【Abstract】Anthracycline provides considerable therapeutic benefit in most patients with lymphoma.However,the cardiotoxicity of anthracycline in these patients cannot be ignored.In recent years,with the right ventricular function being given attention gradually,subclinical dysfunction of right ventricle induced by anthracycline has attracted worldwide attention.This review was concentrated on various methods of detecting the subclinical cardiotoxicity of anthracycline on right ventricle in patients with lymphoma,such as biological markers,electrocardiogram,cardiac magnetic resonance,endocardial biopsy and echocardiography.The novel echocardiographic technique including tissue Doppler imaging,strain and strain rate imaging,speckle tracking echocardiography and real-time 3-dimensional echocardiography were involved in detail.

【Key words】anthracyclines;lymphoma;right ventricular dysfunction;echocardiography

(收稿日期:2015-04-14;编辑:段佳)

【中图分类号】R445

【文献标识码】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.019

国家自然科学基金 (81201095)

△Corresponding authorE-mail:cheng.leilei@zs-hospital.sh.cn

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