低剂量替格瑞洛治疗稳定型冠心病患者的疗效及安全性评价

李康博　刘晓坤　张　琦　韩全乐

(华北理工大学附属唐山工人医院心血管科　唐山　063000)



低剂量替格瑞洛治疗稳定型冠心病患者的疗效及安全性评价

李康博刘晓坤△张琦韩全乐

(华北理工大学附属唐山工人医院心血管科唐山063000)

【摘要】目的评价低剂量替格瑞洛治疗稳定型冠心病 (stable coronary artery disease,SCAD)患者的疗效及安全性。方法采用随机平行对照的方法入选SCAD患者413例,分别给予替格瑞洛60 mg/次、2次/日 (n=192)或氯吡格雷50 mg/次、1次/日 (n=221),两组均联合应用阿司匹林100 mg/次、1次/日,疗程12个月。采用3种检测方法多时点评价两组患者的血小板功能;比较两组患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中等主要不良心脑血管事件及出血事件发生率。结果替格瑞洛组在各时点的血小板高反应性发生率均低于氯吡格雷组,差异有统计学意义;替格瑞洛组较氯吡格雷组主要不良心脑血管事件发生率显著降低,差异有统计学意义 (5.2% vs. 11.7%,HR=0.412,95%CI为0.193～0.878,P=0.022);替格瑞洛组出血事件发生率高于氯吡格雷组,但差异无统计学意义。结论低剂量替格瑞洛抗血小板方案可以降低SCAD患者主要不良心脑血管事件发生率。

【关键词】替格瑞洛;氯吡格雷;低剂量;稳定型冠心病

*This work was supported by the Science and Technology Projects of Tangshan,Hebei Province,China (13130258a).

2013年欧洲心脏病学会发布的稳定型冠心病 (stable coronary artery disease,SCAD)指南[1]与我国的慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南[2]均指出P2Y12受体拮抗剂可以预防心肌梗死和猝死,减轻缺血症状发作,改善生活质量。有研究表明,低剂量替格瑞洛 (60 mg/次,2次/日)治疗有心肌梗死 (myocardial infarction,MI)病史等高危因素的SCAD患者的疗效优于安慰剂[3]。既往国内研究报道低剂量氯吡格雷 (50 mg/次,1次/日)对冠心病患者具有一定疗效[4-5]。有关低剂量替格瑞洛与低剂量氯吡格雷在治疗SCAD患者中的疗效及安全性尚缺乏对照研究。本研究旨在对比分析低剂量替格瑞洛 (60 mg/次,2次/日)与低剂量氯吡格雷 (50 mg/次,1次/日)治疗SCAD患者的疗效及安全性,为进一步明确P2Y12受体拮抗剂对SCAD的二级预防作用提供理论依据。

资 料 和 方 法

研究对象纳入标准:符合冠心病诊断标准;既往陈旧MI病史，或经冠状动脉造影术证实左主干狭窄≥30%,或其他血管狭窄≥50%;临床表现为无症状、稳定劳累性心绞痛、急性冠脉综合症超过1个月且病情稳定。排除标准:严重心衰,左室射血分数<40%;心脏瓣膜病或心肌病;慢性阻塞性肺疾病或呼吸衰竭;肾功能不全,肝功能不全;造血系统疾病;恶性肿瘤;病理性出血;对药物成分过敏。本研究经医院伦理委员会同意批准,患者均签署知情同意书。

试验干预将符合入组条件的413例患者按照就诊先后顺序编号,取随机数排序后,按照完全随机化法分为替格瑞洛组(n=192)和氯吡格雷组(n=221),替格瑞洛组给予替格瑞洛片60 mg/次、2次/日;氯吡格雷组给予硫酸氢氯吡格雷片50 mg/次、1次/日。两组均联合使用阿司匹林100 mg/次、1次/日,其他合并用药均按照指南执行,随访12个月。本研究采用替格瑞洛片 (商品名:倍林达,阿斯利康制药有限公司)、硫酸氢氯吡格雷片 (商品名:泰嘉,深圳信立泰药业股份有限公司)和阿司匹林肠溶片 (商品名:拜阿司匹灵,拜耳医药保健有限公司)。

血小板功能评价血小板抑制率 (inhibition of platelet aggregation,IPA)采用光比浊法 (light transmission aggregometry,LTA)检测并计算;P2Y12受体反应单位 (P2Y12reaction units,PRU)采用VerifyNow检测仪检测;血小板反应指数 (platelet reactivity index,PRI)采用FACSCalibur流式细胞仪进行定量分析并测定。分别记录两组患者在首日 (D1)及服药第14日 (D14)服药物前 (0 h)及服药后2、4和8 h的IPA、PRU和PRI。缺血和出血事件相关的血小板反应性切点值采用欧美专家共识[6]的抗血小板治疗窗界值:缺血事件相关的血小板反应性切点值为LTA≥64.5%或PRU>208或PRI >50%,出血事件临界值为PRU<85或PRI<16%。

疗效与安全性终点事件疗效终点为主要不良心脑血管事件 (main adverse cardiovascular and cerebrovascular event,MACCE),由心血管 (cardiovascular,CV)死亡、非致死性MI (无症状MI除外)及非致死性卒中组成，上述单一事件可作为次要终点。安全性终点为PLATO主要出血事件。同时记录其他不良事件,包括在使用研究药物期间或用药前后出现的不良医学事件或原有医学事件恶化，只要其与服用研究药物有暂时关系,无论是否有因果关系均应记录。

结果

一般情况比较两组患者的一般情况 (年龄、性别、体质指数、高血脂症病史、高血压病史、冠心病家族史、糖尿病史、既往MI病史、既往PCI史、吸烟史、左室射血分数、TIMI出血评分)及合并用药情况 (包括血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、他汀类降脂药、硝酸脂类药等)差异均无统计学意义 (P>0.05)。两组患者从发病至入组的时间分别为 (121.3±8.0)h和(120.7±8.1)h，差异无统计学意义 (表1)。

表1　两组患者一般临床资料比较

血小板功能比较IPA、PRU和PRI的检测结果均表明在D14各时点替格瑞洛组的血小板高反应性 (high on-treatment platelet reactivity,HPR)发生率均低于氯吡格雷组,差异有统计学意义 (P<0.001),低剂量替格瑞洛 (60 mg/次,2次/日)抗血小板作用优于低剂量氯吡格雷 (50 mg/次,1次/日) (表2,图1～3)。

表2　两组在D14各时点缺血事件相关的

(1)P<0.001.

(1)P<0.000 1,(2)P<0.001.IPA was induced by 20μmol/L ADP.

图1两组患者IPA比较

Fig 1Comparison of IPA between the two groups

(1)P<0.000 1,(2)P<0.001.The cutoff of PRU=208 was associated with ischemic event,and the cutoff of PRU=85 was associated with bleeding event.

图2两组患者PRU比较

Fig 2Comparison of PRU between the two groups

疗效终点事件发生情况比较替格瑞洛组与氯吡格雷组相比，CV死亡、MI和卒中组成的主要复合终点的风险比 (hazard ratio,HR)降低,差异有统计学意义 (5.2%vs. 11.7%,HR=0.412,95%CI为0.193～0.878,P=0.022)。两组间复合终点的差异来源于CV死亡和非致死性MI,且两者作为次要终点事件,差异均有统计学意义,但卒中差异无统计学意义 (表3)。在12个月的随访中,Kaplan-Meier曲线图保持分离状态(图4)。

(1)P<0.000 1,(2)P<0.001.The cutoff of PRI=50% was associated with ischemic event,and the cutoff of PRI=16% was associated with bleeding event.

图3两组患者PRI比较

Fig 3Comparison of PRR between the two groups

安全终点事件发生情况比较与氯吡格雷组相 比,替格瑞洛组在以PLATO主要出血事件为安全性终点的HR增加,且致命性出血、危及生命的出血及其他主要出血的HR均增加,但差异无统计学意义。其他不良反应事件,如呼吸困难,替格瑞洛组发生21例,氯吡格雷组发生12例,差异有统计学意义 (10.9%vs. 5.4%,HR=2.139,95%CI为1.023～4.47,P=0.04，表4),此类症状可能是由于替格瑞洛抑制了红细胞对腺苷的摄取,造成血液中腺苷的浓度在一定时间内增加,继而引起腺苷蓄积[7]。

表3　两组患者疗效终点事件发生情况比较

表4　两组患者出血事件发生情况比较

Refer to PLATO bleeding classification[8].

讨论

动脉粥样硬化的病理学过程贯穿冠心病病史全程,管腔的狭窄程度并不能准确反映动脉粥样硬化斑块的严重程度和稳定性,SCAD患者仍需要抗血小板治疗,但剂量低于标准剂量以平衡缺血与出血事件风险,从而更好地发挥二级预防作用。

Husted等[9]及Hiasa等[10]的研究结果分别表明在SCAD患者中,替格瑞洛(45 mg/次、2次/日及50 mg/次、2次/日)治疗后IPA均高于氯吡格雷(75 mg/次、1次/日)治疗后。Gurbel等[11]的研究结果表明,氯吡格雷治疗的HPR患者换用替格瑞洛治疗后,几乎所有患者的血小板抑制水平均达到切点值。欧美专家共识[6]列举出预测缺血风险和出血风险的临界值,旨在通过评价血小板抑制水平来指导抗血小板治疗用药,使血小板抑制水平保持在治疗窗内,达到抗血小板与减少出血事件的平衡。本研究结果表明，SCAD患者服用研究药物达到稳态后,替格瑞洛组各时间点的PRU和PRI值均低于HPR切点值 (即缺血事件相关的血小板反应性切点值),而氯吡格雷组各时间点的PRU和PRI值接近或高于HPR切点值,提示缺血事件风险增加。虽然HPR发生率较高,但支架内血栓却是小概率事件,所以HPR仍可视为血栓事件的独立危险因素。

氯吡格雷在肝细胞色素P450酶的作用下代谢为活性代谢产物，从而发挥抗血小板聚集作用,细胞色素P450 2C19 (CYP2C19)是代谢氯吡格雷的关键酶,亚洲人群CYP2C19*2位点突变发生率为5%～10%。携带CYP2C19*2的患者体内氯吡格雷活化代谢率较低,无法有效抑制血小板聚集,导致缺血事件风险升高[12]。且噻吩并吡啶类化合物抑制血小板聚集的作用呈现剂量依赖性[13],低维持量的氯吡格雷更易发生氯吡格雷抵抗。而替格瑞洛为非前体药物,无需肝脏代谢激活,不受肝脏CYP2C19基因多态性影响,且其代谢产物AR-C124910XX亦具有活性,因此可高效、迅速地抑制ADP介导的血小板聚集[14]。在本研究中,采用3种检测方法(IPA、PRU和PRI)均表明SCAD患者在服用低剂量替格瑞洛后各个时点的血小板抑制水平高于低剂量氯吡格雷,HPR发生率显著降低(P<0.001)。随访12个月期间,替格瑞洛组与氯吡格雷组相比在MACCE复合终点的HR降低,且以CV死亡、非致死性MI死亡为次要终点事件的HR均降低,差异有统计学意义。虽然替格瑞洛组PLATO定义的主要出血事件、主要致命性或危及生命的出血事件及其他主要出血事件的HR及发生率均高于氯吡格雷组,但差异无统计学意义,因此低剂量替格瑞洛的安全性值得肯定。替格瑞洛高效、迅速、持久的血小板抑制作用使其在治疗SCAD患者中发挥了更好的二级预防作用。

本研究采用了欧美专家共识[6]的缺血和出血事件相关的血小板反应性阈值来评价国人抗血小板药物治疗中的血小板反应性,考虑到种族、体质量、药物生物利用度等因素差异,本研究结论可信度受到一定影响。所以,低剂量替格瑞洛作为二级预防应用于中国SCAD患者仍需要多中心、大样本的临床试验提供更多佐证。

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Efficacy and safety of low-dose ticagrelor in patients with stable coronary artery disease

LI Kang-bo, LIU Xiao-kun△, ZHANG Qi, HAN Quan-le

(DepartmentofCardiology,TangshanWorker′sHospital,NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,HebeiProvince,China)

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of low-dose ticagrelor in patients with stable coronary artery disease.MethodsIn the randomized,parallel designed clinical trial,413 patients with stable coronary artery disease were assigned to receive either ticagrelor 60 mg twice daily or clopidogrel 50 mg once daily for 12 months (all were given aspirin 100 mg once daily).Platelet function were serially measured at various time points by 3 assessment methods.The main adverse cardiovascular and cerebrovascular events (cardiovascular death,nonfatal myocardial infarction and stroke) and bleeding events were evaluated.ResultsPatients with high on-treatment platelet reactivity (HPR) was fewer in ticagrelor group compared with clopidogrel group at various time points.The main adverse cardiovascular and cerebrovascular events occurred in fewer patients in ticagrelor group than in clopidogrel group (5.2% vs. 11.7%,HR=0.412,95%CI:0.193-0.878,P= 0.022).There was no statistical difference in the rate of bleeding events between clopidogrel and ticagrelor groups.ConclusionsFor patients with stable coronary artery disease,low-dose ticagrelor reduced cardiovascular and cerebrovascular events than low-dose clopidogrel.

【Key words】ticagrelor;clopidogrel;low-dose;stable coronary artery disease

(收稿日期:2015-05-27;编辑:段佳)

【中图分类号】R541.4

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.007

唐山市科技计划项目(13130258a)

△Corresponding authorE-mail:leanatncst@163.com