高龄孕妇无创性唐氏综合征筛查模型及评分系统的建立

张　姣　张　斌

(复旦大学附属妇产科医院产科　上海　200011)



高龄孕妇无创性唐氏综合征筛查模型及评分系统的建立

张姣张斌△

(复旦大学附属妇产科医院产科上海200011)

【摘要】目的建立高龄孕妇 (advanced maternal age,AMA)无创性唐氏综合征 (Down′s syndrome,DS)的筛查模型及评分系统。方法收集2009年1月至2014年1月期间在复旦大学附属妇产科医院建卡产检并分娩且病历资料及随访结果完整的AMA (分娩年龄≥35周岁)1 192例。记录孕妇年龄、有无不良孕产史、有无孕早期药物等不良因素暴露史、孕早期妊娠相关的血浆蛋白A (pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A)和人绒毛膜促性腺激素β-亚单位 (β-human chorionic gonadotropin,β-HCG)检测及超声测定颈项透明层 (nuchal translucency,NT)厚度、孕中期唐氏三联血清学筛查及孕中期遗传学超声检查结果，并随访妊娠结局。通过Logistic单因素及多因素回归分析得出对AMA唐氏阳性有影响的因素,据此建立AMA无创性DS产前筛查模型及评分系统。应用受试者工作特征曲线 (ROC曲线)及其曲线下面积 (AUC)显示自建模型预测唐氏风险的准确性。结果1 192例AMA中唐氏患儿有6例。对1 192例AMA进行单因素及多因素Logistic回归分析,筛选出7个对DS疾病预测有意义的指标:孕妇年龄、孕早期药物等不良因素暴露史、胎儿侧脑室增宽、颈后皮肤皱褶 (nuchal fold,NF)增厚、股骨短小、肱骨短小、心脏畸形。自建模型:Logit (P)=-24.595+0.474×年龄+3.045×孕早期药物等不良因素暴露史+2.864×胎儿侧脑室增宽+1.081×NF增厚+2.823×股骨短小-0.602×肱骨短小+3.654×心脏畸形(P:患病风险)。自建模型对AMA唐氏风险预测的AUC达到了0.8以上,显示出自建模型对AMA唐氏风险预测有较好的价值。结论自建模型对AMA唐氏风险有一定的预测价值。

【关键词】高龄孕妇;唐氏综合征;筛查模型;评分系统

随着社会经济发展的进步,高龄孕妇 (advanced maternal age,AMA)正逐步成为一个庞大的受人关注的群体。而AMA对妊娠结局的影响主要表现在以下几个方面:生育能力降低、自然流产率增加、胎儿染色体异常、妊娠期高血压疾病和胎死宫内的发生率增加[1]。近年来我们的工作经验显示,唐氏综合征 (Down syndrome,DS)患儿的总体发生率在1/1 000左右,其中AMA占1/3～1/2。

目前对AMA行DS筛查的方法主要包括早孕期联合筛查、中孕血清学筛查、超声筛查和无创性产前检测技术。虽然羊水穿刺染色体检查是DS的诊断金标准,但因0.5%～1%的胎儿丢失率[2]而使其接纳度和依从性不高。我们拟整合利用现有的筛查手段建立AMA无创性DS的产前筛查模型及评分系统,以提高AMA中DS筛查准确性并减少漏诊率。

资 料 和 方 法

研究对象收集2009年1月至2014年1月期间在复旦大学附属妇产科医院建卡产检并分娩的AMA的病例资料和妊娠结局。

研究方法纳入标准: (1)在我院建卡并定期产检; (2)至预产期孕妇年龄≥35周岁; (3)单胎; (4)病历资料及随访结果较完整 (至少有1项筛查结果); (5)有羊水穿刺结果或分娩记录。

排除标准: (1)孕妇本人为染色体疾病患者; (2)至预产期孕妇年龄<35周岁; (3)双胎或多胎; (4)病历资料及随访结果不完整 (无任何筛查结果); (5)无羊水穿刺结果且无分娩记录。

详细记录AMA年龄、有无不良孕产史、有无孕早期药物等不良因素暴露史、孕早期妊娠相关的血浆蛋白A (pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A)和人绒毛膜促性腺激素β-亚单位 (β-human chorionic gonadotropin,β-HCG)检测结果加超声测定颈项透明层 (nuchal translucency,NT)厚度、孕中期唐氏三联血清学筛查结果及孕中期遗传学超声检查结果、是否进行羊水穿刺染色体检查及结果等纳入评分项目,按照我院的筛查标准登记详细的回访信息及妊娠结局。

统计学方法应用SPSS 16．0软件包处理数据。以AMA的妊娠结局是否为DS患儿为因变量 (DS阴性为0,DS阳性为1),以收集的AMA观察指标为自变量,先通过单因素Logistic回归分析,明确上述观察指标中单项指标与AMA唐氏风险之间的关系,然后进行多因素Logistic回归分析，筛选出对唐氏风险预测有影响的因素,利用各个因素的偏回归系数建立自建模型,绘制自建模型对唐氏风险预测的ROC曲线,并计算AUC。利用AUC来显示自建模型对AMA唐氏风险的预测价值，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

随访结果2009年1月至2014年1月期间在我院建卡产检并分娩的1 200例AMA中DS患儿有13例;而病历资料及随访结果完整的1 192例AMA中DS患儿有6例。

唐氏阴性组与唐氏阳性组的比较基于随访结果,根据AMA最终的妊娠结局是否为DS患儿,将1 192例AMA分为唐氏阴性组和唐氏阳性组。唐氏阴性组和唐氏阳性组的孕妇年龄分别为 (36.74±1.89)岁和 (39.12±2.12)岁,差异有统计学意义 (P=0.04)。比较两组之间其余检测指标(表1):孕早期药物等不良因素暴露史、胎儿侧脑室增宽、颈后皮肤皱褶(nuchal fold,NF)增厚、股骨短小、肱骨短小及心脏畸形与唐氏阳性结果有明显相关性(P<0.05),其他指标与唐氏阳性结果无明显相关性 (P>0.05)。

单因素Logistic回归分析结果在1 192例AMA中选择可能对DS预测有意义的指标进行单因素Logistic回归分析,变量包括孕妇年龄、孕次、产次、不良孕产史、孕早期药物及不良因素暴露史、中唐筛查以及B超筛查指标在内的15项指标。其中孕妇年龄、孕早期药物等不良因素暴露史、胎儿侧脑室增宽、NF增厚、股骨短小、肱骨短小、心脏畸形的分析结果显示差异有统计学意义 (P<0.05),提示其可能是预测AMA唐氏风险的敏感指标 (表2)。

多因素Logistic回归分析结果及建立模型将单因素Logistic回归分析中对唐氏预测有意义的指标引入多因素Logistic回归分析中,筛选出对AMA唐氏风险预测有影响的7项指标,分别是孕妇年龄、孕早期药物及不良因素暴露史、胎儿侧脑室增宽、NF增厚、股骨短小、肱骨短小、心脏畸形。多因素Logistic回归分析结果 (表3)显示:孕妇年龄、孕早期药物及不良因素暴露史、胎儿侧脑室增宽、NF增厚、股骨短小、心脏畸形等6项指标的偏回归系数为正值,与AMA唐氏患儿发生呈正相关,肱骨短小的偏回归系数为负值,与AMA唐氏患儿发生呈负相关。根据多因素Logistic回归分析结果,求得回归方程:Logit (P)=-24.595+0.474×年龄+3.045×孕早期药物及不良因素暴露史+2.864×胎儿侧脑室增宽+1.081×NF增厚+2.823×股骨短小-0.602×肱骨短小+3.654×心脏畸形 (P：患病风险) ,该方程即为自建模型,模型检验LR=40.43,P<0.001,提示模型有统计学意义。

表1　1 192例AMA唐氏阴性组与唐氏

aExposure history of drugs and other adverse factors during the first trimester.

表2　单因素Logistic回归分析对预测AMA唐氏风险可能有影响的指标

表3　多因素Logistic回归分析对预测AMA唐氏风险可能有影响的指标

自建模型的评分根据回归方程,计算1 192例AMA各自的评分,即Logit (P)值: (1)当患病风险 (P)高于60%时,总分即Logit (P)值>0.405; (2)当患病风险 (P)高于70%时,总分即Logit (P)值>0.847; (3)当患病风险 (P)高于80%时,总分即Logit (P)值>1.386; (4)当患病风险 (P)高于90%时,总分即Logit (P)值>2.197。

自建模型对AMA唐氏风险预测结果利用所得的回归方程及评分,绘制ROC曲线,并计算AUC,通过AUC来预测AMA唐氏风险。自建模型对AMA唐氏风险预测的ROC曲线见图1,自建模型AUC为0.824 (SD=0.129,P=0.006)。

孕中期唐氏血筛查结果分析上述1 192例高龄孕妇孕中期B超筛查数据完整,而唐氏血清学筛查有缺项,这可能是孕中期唐筛结果无法纳入上述筛查模型及评分系统的原因。所以我们将中唐筛查结果作为单独数据库进行分析。收集同期在我院产检并分娩的1 200例AMA (同前),其中1 152例完成中唐筛查,共有10例唐氏患儿 (表4)。回归分析结果显示，中唐筛查结果与唐氏阳性结果呈正相关,相关系数为3.047，SD为1.056,Wald值为8.325 (P=0.004,95%CI为2.657～166.815)。

表4　1 152例AMA中唐筛查结果的χ2检验

讨论

近30年来,AMA呈现明显的上升趋势,而对AMA人群如何进行DS筛查和诊断的认识也正经历着变化。美国妇产科学会 (ACOG)和遗传医学学会 (ACMG)提出;凡是年龄>35岁孕妇均应进行侵入性的产前诊断[3]。《中华人民共和国母婴保健法实施办法》(2001年)及《产前诊断技术管理办法》(2002年)也明确规定对于AMA应进行产前诊断。然而,随着母体血清学筛查方法的进步与完善,2007年ACOG指出,决定是否提供侵入性诊断应该考虑孕妇的选择而不应该仅仅基于年龄无论年龄大小,对所有孕妇均应进行产前筛查[4-5]。我国也有文献支持先对AMA进行血清学产前筛查[1,6],特别是DS的产前筛查,据筛查结果再行有创性产前诊断。AMA的产前筛查必要性正逐步受到肯定。

近年来AMA中DS筛查的方法与手段有巨大进步,包括孕早期联合筛查、孕中期血清学筛查、超声筛查和无创性产前检测技术。孕早期联合筛查中NT有较高的诊断价值。而孕中期血清学筛查方案有二联、三联和四联,且检出率不断提高。孕中期超声大排畸检查是遗传学超声对DS产前筛查的重要贡献。孕早期联合筛查加鼻骨、三尖瓣血流、静脉导管和面部角度可使DS检出率达95%[7-8]。还有研究利用孕早期和孕中期结合序贯筛查提高DS检出率[9]。而新兴的无创性产前检测技术因其对DS的检出率可达到99%,而成为诊断DS的一个重要补充,但由于其对双胎、多胎以及一些特殊类型的21-三体 (如嵌合体、易位型、环形)不能检测,且价格较高,因此尚不能广泛应用。为进一步提高对AMA唐氏风险预测的价值,本研究收集了1 192例AMA的资料,通过单因素及多因素Logistic回归分析和自建模型,并评价该模型对AMA唐氏风险的预测价值,研究结果支持对AMA进行DS筛查的建议。

Logistic回归模型是一种概率模型,是以疾病、死亡等结果发生的概率为因变量及影响疾病发生的因素为自变量而建立的回归模型。本研究对1 192例AMA进行单因素Logistic回归分析,孕妇年龄、孕早期药物等不良因素暴露史、胎儿侧脑室增宽、NF增厚、股骨短小、心脏畸形与AMA唐氏患儿发生呈正相关,其中肱骨短小与AMA唐氏患儿发生呈负相关。单因素Logistic回归分析提示孕妇年龄、孕早期药物等不良因素暴露史、胎儿侧脑室增宽、NF增厚、股骨短小、肱骨短小、心脏畸形是预测AMA唐氏风险的敏感指标。将单因素Logistic回归分析中有统计学意义的指标选入多因素Logistic回归分析,通过逐步回归,与AMA唐氏风险密切相关的7个指标 (年龄、孕早期药物等不良因素暴露史、胎儿侧脑室增宽、NF增厚、股骨短小、肱骨短小和心脏畸形)中心脏畸形的OR值最大。根据多因素Logistic回归分析结果,得到自建模型,即Logit (P)=-24.595+0.474×年龄+3.045×孕早期药物等不良因素暴露史+2.864×胎儿侧脑室增宽+1.081×NF增厚+2.823×股骨短小-0.602×肱骨短小+3.654×心脏畸形。

本研究的1 192例AMA资料中,所有孕妇均进行B超畸形筛查,而中唐筛查有缺项,这可能是造成中唐筛查与自建模型无明显相关性且无法纳入评分系统的原因,所以我们就中唐筛查结果作为单独数据库进行回归分析。结果显示：中唐筛查与唐氏阳性结果呈正相关,相关系数为3.047。这一结果支持了在AMA中开展血清学筛查的提案,与Haddow等[10]的提议一致。

本研究根据1 192例AMA的统计数据,通过Logistic多因素回归分析建立模型,采用ROC曲线下面积来评价自建模型对AMA唐氏风险的预测价值,结果显示自建模型对AMA唐氏风险预测有一定的预测价值,AUC达到了0.824。但自建模型是根据单项研究的AMA资料所建立的,需要进行多中心及更大样本的研究来进一步证实和完善。

参考文献

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The establishment of a non-invasive screening model and scoring system for Down′s syndrome of advanced maternal age

ZHANG Jiao,ZHANG Bin△

(DepartmentofObstetrics,ObstetricsandGynecologyHospital,FudanUniversity，Shanghai200011,China)

【Abstract】ObjectiveTo establish a prenatal screening model and scoring system for Down′s syndrome (DS) of advanced maternal age (AMA).MethodsA retrospective analysis was made in 1 192 cases of AMA who made prenatal examination and delivered in Obstetrics and Gynecology Hospital,Fudan University from Jan.,2009 to Jan.,2014.Maternal age,adverse pregnancy history,exposure history of drugs and othe adverse factors during the early pregnancy,DS screening result in the first trimester including pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) and β-human chorionic gonadotropin (β-HCG) testing and ultrasonic testing of nuchal translucency (NT),second-trimester DS triple serological screening results and second-trimester genetic sonography results were recorded,and pregnancy outcomes were also registered.The possible influential factors assciated to DS positive result of AMA were selected by univariate and multivariate Logistic regression analysis,and then non-invasive prenatal screening model and scoring system for DS was established.Receiver operating characteristics curve (ROC curve) and the area under ROC curve (AUC) were used to test the accuracy of the self-built model for the predicting the risk of DS.ResultsSix cases of DS were diagnosed in 1 192 cases of AMA.By univariate and multivariate Logistic regression analysis in 1 192 cases of AMA,7 meaningful indicators were filtered out for prediction of DS:maternal age,exposure history of drugs and other adverse factors during the first trimester,fetal ventriculomegaly,thickened nuchal fold (NF),shortened femur,shortened humerus and heart malformations.The self-built model was:Logit (P)=-24.595+0.474×age+3.045×exposure history of drugs and other adverse factors during the first trimester+2.864×fetal ventriculomegaly+1.081×thickened NF+2.823×shortened femur-0.602×shortened humerus+3.654×heart malformations (P:Probability of having disease).The AUC of self-built model for predicting the risk of DS in AMA was over 0.8,indicating that self-built model have good predictive value for predicting the risk of DS in AMA.ConclusionsThe self-built model has some predictive value for the risk of DS in AMA.

【Key words】advanced maternal age;Down′s syndrome;screening model;scoring system

(收稿日期:2015-06-08;编辑:段佳)

【中图分类号】R715.5

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.017

△Corresponding authorE-mail:shentuzhangbin@163.com