复方苦参注射液在抗头颈部恶性肿瘤中的应用

郑　娟(综述)　周　梁(审校)

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院头颈外科　上海　200031)



复方苦参注射液在抗头颈部恶性肿瘤中的应用

郑娟(综述)周梁△(审校)

(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院头颈外科上海200031)

【摘要】复方苦参注射液是一种广泛应用于临床的纯中药制剂,由苦参、白土苓等中草药提取加工而成,主要含苦参碱、氧化苦参碱等有效成分,近年来其在抗头颈部恶性肿瘤 (head and neck carcinoma,HNC)中的应用越来越受到关注。本文就复方苦参注射液与放化疗联合应用的增效减毒、增强免疫系统保护作用、缓解癌性疼痛等临床应用,及其抑制肿瘤细胞增殖、阻滞肿瘤细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤细胞耐药性等作用机制进行综述,探讨其在头颈部恶性肿瘤中的应用价值。

【关键词】复方苦参注射液;头颈部恶性肿瘤;放化疗联合应用;癌性疼痛

*This work was supported by the Science and Technology Commission of Shanghai Municipality,China (12JC1402100).

头颈部恶性肿瘤(head and neck carcinoma，HNC)尤其是头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)位列人类常见恶性肿瘤第6位[1],以局部病变为主,远处转移风险较低。中医理论认为肿瘤发生的内因为脏腑功能失调,正虚于内,邪毒乘虚侵袭,致脏腑功能失调,痰热瘀毒等搏结于鼻窍,阻塞经络,日久而成癌肿,因此中医讲究“扶正培本,祛邪抗癌”。

复方苦参注射液是以苦参为主的纯中药制剂,由苦参、白土苓等多种中草药提取加工而成,主要成分是苦参含苦参碱、氧化苦参碱等生物碱和黄酮类化合物等活性成分,具有清热燥湿、利水退黄的功效;白土苓具有健脾除湿、祛风、解毒的功效。复方苦参注射液在肺癌[2-3]、肝癌[4-5]及妇科肿瘤[6-7]中的应用已相当成熟,它在HNC中的应用也受到越来越多学者的重视,尤其是在其与放化疗联合应用后增效减毒、提高患者免疫力、缓解癌痛等方面。复方苦参注射液作用的分子机制研究也越来越深入明晰,这对如何改进中药制剂的配伍、剂型及如何更加有效地控制用量、合理联合用药具有重要指导意义,为此本文将复方苦参注射液在HNC中的应用研究进行综述。

临床应用虽然已有不少实验研究表明复方苦参注射液具有直接杀伤HNC细胞、抑制肿瘤生长的作用[8-10],但其作为一线抗肿瘤药物应用于HNC的治疗仍停留在实验阶段,目前主要应用于以下几个方面。

联合放化疗的增效减毒作用HNC发现时多为中晚期,故其治疗以手术联合放化疗为主。当前,同步放化疗已成为临床上治疗HNC的主要手段之一。大量的临床随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)及半随机对照试验表明，复方苦参注射液辅助放化疗治疗肿瘤具有增效减毒作用,能提高患者生活质量,具有临床应用价值。苏瑞等[11]通过对大量RCT数据进行Meta分析,系统评价了复方苦参注射液联合放化疗对肿瘤的治疗效果:提高肿瘤患者的总体反应率、 临床获益、生存质量评分、1年生存率及2年生存率。

部分研究提示放疗联合复方苦参注射液可以提高HNC患者的近期缓解率(完全缓解率和部分缓解率),具有增强放疗效果的作用[12-14],然而也有研究表明复方苦参注射液联合放疗的增效效果并不明显[15-17],这可能与实验选取的观察时间点、患者的临床分期不同以及观察的样本量不足有关,因此需要更多、更大样本量的临床研究进行更加深入的探讨。

虽然放化疗具有十分明显的疗效,但其毒性作用和不良反应较大,射线在杀伤肿瘤细胞的同时也可以直接损伤正常黏膜和皮肤,同时可使照射野内的微血管管壁肿胀、血管发生痉挛、管腔狭窄或堵塞,使受损伤部位供血不良严重，从而影响损伤部位愈合,严重者还可诱发溃疡、继发感染,进而造成咽痛、饮水及进食困难等,化疗药物带来的骨髓抑制及消化道反应也影响了患者的治疗反应,不利于患者的持续治疗及康复,限制了其疗效的发挥。因此,降低放化疗的毒性作用和不良反应,提高放化疗疗效已成为肿瘤冶疗的一个重要研究内容。

中医理论认为放疗所致损伤为热邪入侵、内外热毒、化火灼津,而复方苦参注射液的主要成分苦参、白土苓等均具有清热燥湿、解毒散结、利湿泄浊的功效。近年来许多学者对复方苦参注射液联合放化疗治疗HNC的效果进行了临床研究,研究结果均表明复方苦参注射液配合放化疗能明显减轻放化疗所致的口腔黏膜炎、放射性皮炎等不良作用,提高患者对放化疗的耐受性。黄晓智等[18]对76例HNSCC患者进行研究,结果提示复方苦参注射液的应用虽然不能明显提高放化疗的近期疗效,但其在降低放化疗所致的口咽疼痛、恶心、呕吐、肝功能损害、皮肤损害等毒性作用和不良反应方面具有较明显的作用,在改善患者生活质量方面也具有明显效果,Karnofsky评分较对照组明显提高,与其他学者的临床研究结果一致[17,19-20]。

增强机体免疫系统的保护作用患者的免疫状态与肿瘤的发展、转归息息相关,而恶性肿瘤患者往往处于免疫力低下状态,因此提高患者的免疫力成为恶性肿瘤治疗的一个重要方面。肿瘤免疫包括细胞免疫和体液免疫,以细胞免疫为主,其中细胞免疫分为两种:(1)Tp(CD4+)细胞主导的迟发型超敏反应;(2)Th1(CD8+)细胞主导的细胞毒性免疫反应;另外，T细胞的亚群Treg细胞则可抑制肿瘤免疫。中药可以改善患者体内肿瘤的免疫微环境,提高患者免疫力，从而调节患者的抗肿瘤反应。

药理学研究表明苦参具有免疫促进作用,其在动物体内的细胞免疫作用与临床观察的双链酶反应增强的细胞免疫促进作用一致。有学者通过动物炎症及肿瘤模型的实验研究揭示复方苦参注射液具有调节肿瘤患者体内淋巴细胞转换率、升高CD4+、CD8+T淋巴细胞水平、调节T淋巴细胞亚群比例、提高CD4+/CD8+比值、增强自然杀伤(natrual kill,NK)细胞等免疫细胞活性以及降低IgG、IgE、IgM水平，进而调节人体内的免疫平衡的作用[21-22],这与复方苦参注射液改善乳腺癌和宫颈癌患者免疫功能的研究结论相一致[6-7]。

缓解癌性疼痛癌性疼痛(以下简称“癌痛”)是癌症患者尤其是中晚期、终末期癌症患者的主要症状之一,在HNC患者中较晚出现,一般由三叉神经或舌咽神经引起:咽喉肿瘤所致舌咽神经、迷走神经受损可引起耳部牵涉痛;下咽肿瘤或舌底肿瘤可通过迷走神经耳支引起耳痛。癌痛通过干扰患者躯体、精神心理及社会等方面而全面干扰其生活质量,WHO已将控制疼痛列为第3种抗癌治疗手段。由于癌痛的病因较为复杂,同时夹杂着心理及社会等因素影响,因此需要中西医结合治疗。

许多临床研究证实复方苦参注射液在治疗恶性肿瘤患者癌痛方面具有独到优势,其单独应用或联合镇痛西药可发挥明显疗效。Higashiyama等[23]研究发现，苦参的有效成分苦参碱通过刺激衰减的脑啡肽样神经元,激活脊髓上的阿片受体从而达到镇痛的效果。陈衍智等[24]对比了复方苦参注射液与意施丁(Indometacin)治疗轻度癌痛、复方苦参注射液与诺曼丁(Hydrochloride)治疗中度癌痛的疗效:虽然复方苦参注射液对于轻度癌痛的总体有效率与意施丁组、诺曼丁组比较,差异无统计学意义,且在疼痛缓解率方面不及意施丁、诺曼丁,但它在微效率方面优于意施丁和诺曼丁，且具有不良反应轻微的特点。黄康勤[25]进行的随机阳性药物对照非劣性实验证实复方苦参注射液的最佳缓解时间以及持续时间分别优于吲哚美辛缓释片对照组,对于轻度癌痛具有较好的疗效,其效能不劣于对应的西药。李亚军等[26]经临床研究证明复方苦参注射液联合唑来磷酸及局部放疗治疗鼻咽癌骨转移疼痛有明显的协同作用,能提高近期疗效,明显改善晚期肿瘤患者疼痛并提高生活质量,其作为中西医结合干预肿瘤预后的特色治疗,具有临床推广价值。此外不少研究提示复方苦参联合吗啡可以使疼痛缓解率达80%以上[27];联合热疗、放疗也可有效缓解癌痛,同时其疼痛缓解持续时间长、不良反应小的特点也更加突出[28-29]。

分子作用机制中草药成分复杂,有效成分及具体作用机制往往复杂难辨,复方苦参注射液主要成分为苦参,而苦参中发挥作用的主要为苦参碱、氧化苦参碱等生物碱。关于苦参碱与氧化苦参碱对HNC作用的分子机制的研究从未停止过,人们希望能深入了解其作用机制，从而能更好地应用于临床,现将近年来的研究做一总结。

阻滞肿瘤细胞的细胞周期,抑制其增殖,诱导凋亡正常细胞周期是细胞正常存活及行使功能的必要条件,一旦细胞周期发生异常,细胞就可能进入无限增殖或走向凋亡。恶性肿瘤最大的特征就是肿瘤细胞具有无限增殖能力,因此抑制肿瘤细胞增殖就成为了抗癌药物的重要靶点。细胞的增殖周期大致分为以下3 个阶段：(1)G0/G1期,即DNA合成前期,主要为向DNA合成期过度准备物质上的条件；(2)S期,即进行DNA复制的时期；(3)G2/M期,即有丝分裂阶段。对苦参碱与氧化苦参碱的体外研究结果表明，复方苦参注射液可将肿瘤细胞阻滞在S期或G0/G1期,这一差异与细胞株的不同有关,即其作用具有细胞特异性。

不同浓度苦参碱对喉癌细胞系Hep-2具有明显抑制作用,且呈时间依赖性及剂量依赖性,通过将人喉癌细胞周期阻滞在S期,诱导喉癌细胞凋亡,抑制其增殖[9]。而氧化苦参碱可以通过抑制与细胞增殖分化相关的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族ERK分子活性来抑制喉癌细胞系Hep-2增殖,同时可诱导凋亡,其途径与上调促凋亡基因Bax表达,降低抑制凋亡基因Bcl-2表达有关[8]。何光耀等[30]研究证实，苦参碱能明显上调移植瘤组织中Bax和Caspase-3 mRNA及蛋白的表达,下调Bcl-2 mRNA及蛋白的表达,推测苦参碱可能通过诱导凋亡抑制鼻咽癌裸鼠移植瘤的生长，从而发挥体内抗肿瘤作用。为了能更加有效地利用中药中的活性成分,唐安洲课题组[31-32]构建了苦参碱改构体X(14-噻吩基次亚基苦参碱)，验证了其促进鼻咽癌细胞株CNE1凋亡的作用更强、用量则更少,并证实苦参碱改构体可能通过上调凋亡相关蛋白Caspase-3,-8,-9来诱导凋亡,以及上调p53蛋白表达继而使得抑制凋亡基因Bcl-2下调、促凋亡基因Bax上调，从而使细胞周期停滞在G1期。

降低肿瘤细胞侵袭力,逆转肿瘤细胞耐药性肿瘤的侵袭转移关系到患者的治疗及预后,有研究指出苦参的活性成分苦参碱对喉鳞癌细胞株Hep-2侵袭转移具有影响,不同浓度苦参碱可有效抑制Hep-2细胞的黏附力、运动力和侵袭力,其机制可能是通过下调与肿瘤细胞侵袭密切相关的基质金属蛋白酶(matrix met alloproteinase,MMP)-2和MMP-9 mRNA的表达[33]。

同期放化疗是治疗HNC的重要手段,但肿瘤细胞的多药耐药性却使化疗效果大打折扣,成为恶性肿瘤治疗中的难题,严重影响了肿瘤治疗的成功率。多药耐药性指肿瘤一旦对某种化疗药物产生耐药性,就同时对其他结构上无关、作用机制各异的药物也产生交叉耐药性,是一种特殊的广谱耐药现象。其发生机制有:(1)细胞膜蛋白异常;(2)酶表达异常;(3)其他因素如细胞凋亡相关基因(Bcl-1、突变p53)等,均与耐药性的发生有一定关系。张俊等[34]研究了苦参碱对鼻咽癌耐药细胞株HONE1/DDP耐药性的逆转作用,通过给予耐药细胞株不同浓度苦参碱及其衍生物,测定其对顺铂耐药性的变化,结果表明作用24 h后耐药性下降,逆转指数达1.45和1.77,细胞株在细胞周期G0/G1明显增加而S期则减少,其机制可能为苦参碱及其衍生物改变细胞周期分布、影响细胞凋亡相关的Bax、Bcl-2表达水平,下调Bax/Bcl-2比值及多药耐药相关蛋白的表达水平。

其他肿瘤免疫以细胞免疫为主,增强免疫细胞与肿瘤细胞之间的亲和力,无疑可以增强免疫细胞的杀伤肿瘤作用,黄宇贤等[35]研究发现，苦参碱通过诱导自然杀伤细胞活化型NKG2D 配体高表达增强NK细胞对ABCG2high耐药鼻咽癌细胞的识别作用，进而增强其杀伤活性。肿瘤细胞的分化程度与其恶性程度相关,分化程度越低则恶性程度越高,表现为形态上的幼稚性和功能上的异常性。利用药物逆转恶性肿瘤细胞的分化状态,诱导其重新向正常细胞的方向分化是肿瘤治疗的策略之一。体外实验表明,苦参碱、氧化苦参碱具有诱导小鼠成纤维细胞向正常特定组织分化的作用[36]。苦参碱、氧化苦参碱能否诱导HNC分化还有待进一步研究。肿瘤血管生成是肿瘤生长的必要条件,靶向抑制肿瘤血管生成是抗肿瘤的一个主要策略,苦参碱等可下调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等血管生长因子，从而抑制肿瘤血管生成,并进一步抑制肿瘤生长。

结语复方苦参注射液治疗HNC安全有效,其在肿瘤抑制、与放化疗联合作用的减毒增效、增强免疫系统的保护作用及缓解癌痛方面效果明确,但研究时间相对较短,临床研究资料相对不足,且相关研究的样本量大多较少。复方苦参注射液发挥其抗肿瘤、减毒增效、增强免疫作用的具体分子机制的研究资料尚显不足,且几乎全部为体外实验资料。体外与体内有很大不同,其体内作用机制仍有许多谜团等待我们进一步去揭示,其分子机制的进一步研究对于更加合理配伍药物,确定剂型、剂量以及提炼精制新的复方制剂具有重要的指导意义,值得继续不断探索研究。

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Application in anti-head and neck carcinoma of matrine compound injections

ZHENG Juan, ZHOU Liang△

(DepartmentofHeadandNeckSurgery,EyeandENTHospital,FudanUniversity,Shanghai200031,China)

【Abstract】Matrine compound injections is a traditional Chinese herb which used widely in clinical medicine.It is extracted and processed from several herbs like Sophora flavescens Ait and Smlax glabra Roxb,and mainly contains matrine and oxymatrine.The application of the injections in anti-head and neck carcinoma (HNC) got more and more attention in recent years.This article summarized its synergism and attenuation action combined with the adjuvant therapy of radiotherapy and chemotherapy,its potentiation role in the protection of the immune system and cancer pain remission,as well as its regulating machenisms:inhibiting cancer cells proliferation,inducing cell cycle arrest,eliciting apoptosis,reversing the multi-drug resistance and the like,meanwhile discussed the application value of this drug.

【Key words】matrine compound injections;head and neck carcinoma;the adjuvant therapy of radiotherapy and chemotherapy;cancer pain

(收稿日期:2015-04-10;编辑:王蔚)

【中图分类号】R739.91

【文献标识码】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.020

△Corresponding authorE-mail:zhoulent@126.com