117例多发性骨髓瘤患者DS分期与ISS分期比较



117例多发性骨髓瘤患者DS分期与ISS分期比较

张文龙1,周广宇1,王婉宁2,孙延霞1,卢振霞1*

(1.吉林大学中日联谊医院，吉林 长春130033;2.吉林大学第一医院)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)系以单克隆浆细胞增殖为特征的血液系统恶性疾病，病患生存期从数月到十余年不等。为评价疗效、判断预后，Durie[1]及Greipp[2]等人先后提出了DS分期与ISS分期，本文通过对两种分期预后指标及生存时间的关系比较，探讨两分期预后价值。

1资料与方法

1.1病例选择

为吉林大学中日联谊医院首诊收治且共同参与DS分期和ISS分期的骨髓瘤患者117例，诊断标准参考张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》[3]，一般资料见表1。

1.2临床分期标准：采用DS分期和ISS分期

DS分期：参见《血液病诊断及疗效标准》。

ISS分期：Ⅰ期：β2微球蛋白<3.5 mg/L，白蛋白>35 g/L；Ⅱ期：介于Ⅰ期和Ⅲ期之间；Ⅲ期：β2微球蛋白>5.5 mg/L。

1.3分析变量

逐一记录年龄、血红蛋白(g/L)、血小板计数(109/L)、血肌酐(μmol/L)、骨髓中浆细胞比例、β2微球蛋白(mg/L)和白蛋白(g/L)、C-反应蛋白(g/L)、血清校正钙 [(40-白蛋白)×0.02+血清钙](mmol/L)、乳酸脱氢酶(LDH)(IU/L)、体重指数(Kg/m2)及生存时间(月)。

表1　117例MM患者的一般临床资料

1.4统计学方法

应用统计学软件SPSS 13.0对预后因子和两分期的相关性行Spearman检验，对β2微球蛋白、白蛋白与其它预后因子相关性行多元线性回归分析，对预后指标在两分期中分层分布采用LSD一维方差分析，采用Kaplan-Meier法计算累积生存率,log-rank 检验行单因素分析并比较两种分期间的生存率,P<0.05为有统计学意义，P<0.01为有显著统计学意义(本研究中参与检测C-反应蛋白的患者较少(22/117)，无法建立与β2微球蛋白、白蛋白的回归方程)。

2结果

2.1预后指标与分期的相关性

2.1.1DS分期分期越晚，β2微球蛋白(rs=0.246，P=0.008)、血清校正钙(rs=0.216，P=0.021)、血肌酐(rs=0.273，P=0.003)、骨髓中浆细胞百分比(rs=0.229，P=0.016)越高，白蛋白(rs=-0.018,P=0.048)及血红蛋白(rs=-0.43，P=0)降低(表2)。

2.1.2ISS分期β2微球蛋白(rs=0.821，P=0)、血清校正钙(rs=0.192，P=0.04)、血肌酐(rs=0.446，P=0)随Ⅰ-Ⅲ期而逐渐升高，白蛋白(rs=-0.312，P=0.001)、血红蛋白(rs=-0.359，P=0)则降低(表3)。

表2　DS分期与预后指标相关性

表3　ISS分期与预后指标相关性

2.2相关预后指标的分层分析

2.2.1DS分期白蛋白、血清校正钙、血红蛋白、骨髓中浆细胞比例在三期间呈分层趋势(P<0.05)，即分期越晚，白蛋白、血红蛋白越低，而血清校正钙、浆细胞百分比越高。β2微球蛋白、血肌酐在三期间差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表4　DS分期相关预后指标的分层分析

2.2.2 ISS分期β2微球蛋白、白蛋白、血肌酐、血红蛋白在三期间差异有统计学意义(P<0.05)，即白蛋白、血红蛋白随Ⅰ-Ⅲ期逐渐减低，β2微球蛋白、血肌酐则升高。血清校正钙在三期间无分层趋势(P>0.05)(表5)。

表5　 ISS分期相关预后指标的分层分析

2.3β2微球蛋白、白蛋白与其他指标的相关性

β2微球蛋白与血肌酐正相关(rs=0.021)(P<0.01)(表6)；白蛋白与年龄(rs=-0.2467)、校正钙(rs=-7.4354)、血小板计数(rs=-0.0051)负相关，与乳酸脱氢酶(rs=0.0176)、血红蛋白正相关(rs=0.1270)(P<0.05)(表7)。

表6　b2微球蛋白与其他指标的相关性

表7　白蛋白与其他指标的相关性

2.4两分期生存曲线比较

比较两分期中各期的生存时间，绘制生存曲线(表8、图1、2)。DS分期中，Ⅱ期和Ⅲ期患者生存期差异显著(P=0.005)，Ⅰ期和Ⅱ期、Ⅰ期和Ⅲ期患者生存期差异无统计学意义(P>0.05)(表9)。ISS分期中，Ⅰ期和Ⅱ期、Ⅰ期和Ⅲ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者间生存期均差异显著(P<0.01)(表9)。

表8　DS分期与ISS分期患者生存期比较

3讨论

多发性骨髓瘤是以病理性浆细胞增殖为特点，以贫血、多发骨破坏、肾功不全等多脏器损害为主要表现的血液系统恶性肿瘤，理想的分期对于评判预后、指导治疗具有重要意义。临床上常用有DS分期与ISS分期。前者与多种预后因素相关[1]，而后者经Greipp等[2]比较发现，其方法简单，影响变量少，预后效能强，便于记忆。在国内尚缺乏多中心、大样本临床研究。

分期与预后指标的相关性表明，除骨髓中浆细胞百分比外，DS分期未占任何优势(表2、3)。因骨髓瘤细胞呈灶状分布，其比值高低在临床分期中的作用仍需进一步评价。李佳等[4]研究56例初诊的MM患者发现，骨髓中浆细胞比例等多参数对于评价预后具有一定价值，如何准确、客观获取瘤细胞比例数尚需进一步探讨。

图1　DS分期生存曲线

图2　ISS分期生存曲线

预后指标分层比较发现，β2微球蛋白、血肌酐在DS分期三期间差异无统计学意义(P>0.05)；血清校正钙在ISS三期间无分层趋势(P>0.05)(表4、5)。该差异可能代表了对MM认识的过程：DS分期偏重溶骨性损害，认为血钙反映浆细胞活跃及肾功能损害程度，将其视为影响预后的重要因子[1]。田亚琼等[5]回顾性分析63例MM患者临床资料同样发现，血清校正钙在DS分期中差异明显，但于生存期无显著影响。ISS分期重视β2微球蛋白，认为它反映肿瘤负荷，并与肾功能等多种因素密切相关，是国际公认的MM独立预后因素[6-9]。Stella-Holowiecka等[6]评价MM造血干细胞移植患者预后情况发现，复发风险与β2微球蛋白水平成正比(71%：32%，P=0.02)。Yun JP等[8]研究发现β2微球蛋白与肌酐清除率负相关(相关系数-0.787)，多变量分析发现，β2微球蛋白与肌酐清除率均为预后因素(P=0.010，P=0.059)。此外，Davide等[10]动态监测无症状骨髓瘤患者进展期及治疗前后β2微球蛋白动态变化，发现它是无症状性骨髓瘤独立的预后指标。此外，部分患者血钙降低(38/114)也是ISS分期中血清校正钙浓度分层现象无统计学意义(表8，P=0.226)的原因。

探讨β2微球蛋白及白蛋白与其他预后因素相关性发现，β2微球蛋白与血肌酐正相关(表6，回归系数0.02，P<0.01)，与Yun JP等[9]结论大致相同。白蛋白随年龄(回归系数-0.25)、校正钙浓度(回归系数-7.44)、血小板计数(回归系数-0.01)的升高而降低，而乳酸脱氢酶水平(回归系数0.02)及血红蛋白(回归系数0.13)与白蛋白平行升降(P<0.05)(表7)。MM发病期间白蛋白减低的机制较为复杂，Jacobson等[11]研究发现，在MM病程中IL-6诱导肝脏产生C-反应蛋白、抑制肝细胞合成白蛋白。此外，营养摄入不足、合并感染、肾小球电荷屏障受损，进一步加剧了低白蛋白血症。罗全芳[12]等研究发现，低蛋白者年龄偏大、贫血较重、营养状态差，为不良预后因素，与本文结论一致。由此，ISS分期通过白蛋白和β2微球蛋白将其他预后因素联系起来，进一步体现了ISS分期涉及预后指标具有简洁、全面的特点。

生存曲线研究发现，DS分期中(表8、图1)，Ⅱ期患者中位生存期较Ⅰ期长，Ⅰ期和Ⅱ期、Ⅰ期和Ⅲ期患者生存期差异无统计学意义(P>0.05)，可能与该分期中Ⅰ期患者比例失衡(3.4%)有关；ISS分期中(表8、图2)，各期患者中位生存期差异显著(P=0.000)。Greipp等[2]比较10750例患者两分期的人数比例及中位生存期发现，DS分期中B组患者中位生存期较短，且与分期无关(22个月、34个月、24个月)；ISS分期中各期患者分布理想(28%，33%，39%)且生存期差异显著(62、44、29个月)，值得推荐。李佳等[4]对56例初诊患者生存时间行统计学分析，发现DS分期中Ⅰ期与Ⅲ期差异显著，而ISS分期各期差异均存在统计学意义。Dimitra Mihou等[13]回顾470例确诊的MM患者，比较DS、BSS、SWOG、WSS及ISS各分期患者总体生存时间发现,ISS分期预后效能较强。Ailawadhi S等[14]将170例患者分别DS分期及ISS分期，生存曲线显示ISS分期占优。生存期被视为评价预后的直接证据，生存曲线比较进一步说明ISS分期评价预后优于DS分期。

综上所述，ISS分期涵盖要素简洁、全面，通过白蛋白和β2微球蛋白与其他预后指标联系，使两分期与预后因子相关性无显著差异，而评价肾脏损害及生存时间优于DS分期，预后效能强。

参考文献：

[1]Durie BG,Salmon SE.A clinical staging system for multiple myeloma.Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features,response to treatment,and survival[J].Cancer,1975,36 (3):842.

[2]Greipp PR,San Miguel J,Durie BG,et al.International staging system for multiple myeloma[J].Journal of Clinical Oncology,2005，23 (15):3412.

[3]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第2 版.北京: 科学出版社,1998: 373-380.

[4]李佳，吴学宾.多发性骨髓瘤预后因素筛选及分期比较[J].中国实验血液学杂志，2012,20(4):926.

[5]田亚琼，张磊.校正血钙对多发性骨髓瘤患者Durine-Salmon 分期及肾功能的影响[J].实用医学杂志，2011,27(20)：377.

[6]Bettini R,Redaelli S,Maino C,et al.Prognostic value of serum beta2-microglobulin in multiple myeloma[J].Recenti Progressi In Medicina,2005，96 (2):81.

[7]Stella-Holowiecka B,Czerw T,Holowiecka-Goral A,et al.Beta-2-microglobulin level predicts outcome following autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma[J].Transplantation Proceedings,2007,39(9):2893.

[8]Musarurwa C,Matarira HT.Beta-2-microglobulin in multiple myeloma[J].The Central African Journal of Medicine,2004，50 (1-2):19.

[9]Yun JP,Suh C,Lee E,et al.Comparison of serum beta 2-microglobulin and 24 hour urinary creatinine clearance as a prognostic factor in multiple myeloma[J].Journal Of Korean Medical Science,2006，21(4):639.

[10]Davide Rossi,MD.Beta-2-Microglobulin Is An Independent Predictor of Progression in Asymptomatic Multiple Myeloma[J].Blood (ASH Annual Meeting Abstracts),2009,114:1796.

[11]Jacobson JL,Hussein MA,Barlogie B,et al.A new staging system for multiple myeloma patients based on the Southwest Oncology Group ( SWOG) experience [J].Br J Haematol,2003,122(3):441.

[12]罗全芳，朱世为.白蛋白、C 反应蛋白、乳酸脱氢酶对多发性骨髓瘤临床分期和预后的指导意义[J].实用老年医学，2013,27 (5)：396.

[13]Dimitra Mihou,Irene Katodritou.Evaluation of five staging systems in 470 patients with multiple myeloma[J].The hematology journal，2006;91(8)：1149.

[14]Ailawadhi S,Sher S.System (ISS) Is Superior to Durie-Salmon (DS) Staging in Predicting Overall Mortality in Multiple Myeloma (MM)[J].Blood (ASH Annual Meeting Abstracts),2008,112:2745.

(收稿日期：2015-04-27)

作者简介：张文龙，32岁，男，硕士，主要研究方向：恶性血液病诊断与治疗。

文章编号：1007-4287(2016)03-0445-05

*通讯作者