阿替洛尔与普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的疗效比较

王冠杰，赵娅娟，李东繁，李　鹏

(西安市中心医院1.肿瘤科；2.体检中心；

3.呼吸科；4.西安交通大学第二附属医院小儿外科，陕西 西安　710004)



阿替洛尔与普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的疗效比较

王冠杰1，赵娅娟2，李东繁3，李鹏4

(西安市中心医院1.肿瘤科；2.体检中心；

3.呼吸科；4.西安交通大学第二附属医院小儿外科，陕西 西安710004)

摘要：目的 比较阿替洛尔与普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效。方法纳入123例患儿，随机分为阿替洛尔组和普萘洛尔组。其中阿替洛尔组63例，普萘洛尔组60例。初始治疗后2、4周，每月随访一次至半年。结果阿替洛尔组治疗反应率为53.9%，普萘洛尔组为60%，两组结果无统计学差异(P=0.68)。无相关不良反应。结论阿替洛尔治疗婴儿血管瘤安全有效，疗效不劣于普萘洛尔。

关键词：阿替洛尔；β受体阻滞剂；婴幼儿血管瘤；普萘洛尔

婴幼儿血管瘤(infant hemangiomas，IH)是先天性良性肿瘤或血管畸形，多见于婴儿出生时或出生后不久，它起源于残余的胚胎成血管细胞[1]。

婴幼儿血管瘤的危害性多样，多数可影响机体功能或破坏容貌，少数巨大血管瘤可导致血流动力学异常甚至心力衰竭等而危及生命[2-3]。Leaute-Labreze 及其他学者[4-6]报道普萘洛尔能促进血管瘤消退,此后临床医师将口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤渐渐应用于临床，且疗效显著。然而普萘洛尔为非选择性β受体阻断剂，治疗过程可能出现严重毒副作用，包括低血糖，支气管痉挛，高钾血症，腹泻等[7-9]。阿替洛尔为选择性β1受体阻断剂，不易透过血脑屏障或产生β2效应[10]，预测阿替洛尔具有与普萘洛尔等同的治疗作用。 本实验拟研究阿替洛尔的治疗效果与副作用，并与普萘洛尔做对比。

1资料与方法

1.1纳入标准收集我院2008年8月—2014年7月就诊患儿。患儿年龄>1月；2名医师确诊为婴幼儿血管瘤；溃疡形成、靠近关节或可导致器官功能损害，残疾或严重影响美观；取得患儿家属同意，并签署治疗同意书。排除标准：存在过敏病史；β阻滞剂高敏者；Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、心衰、心动过缓、哮喘；已行β阻滞剂或激素治疗。患者的临床资料特征见表1。

1.2治疗方法患者随机分组，分别接受阿替洛尔1 mg·kg-1·d-1单次给药，或普萘洛尔1 mg·kg-1·d-1分三次给药，持续到病灶完全消失并稳定1周。采用随机双盲对照研究。治疗前行心电图检查，治疗开始后2周及每月随访，至治疗结束。每次测量体质量，血压，心率。

1.3疗效评估标准完全缓解：病灶完全消失，其中毛细血管扩张或残余亦包括在内；部分缓解：包括面积缩小或颜色变浅但未达完全标准；未缓解：无变化甚至病情进展。记录患者或观察者所报告的任何副作用。

表1　 患者的临床资料特征

复诊时记录患者心率、血压及缺氧症状以及气管痉挛症状。心脏病理学随访，从治疗后48～72 h开始，患者由小儿心内科医师进行检查，初始治疗后7～10 d，行24 h动态心电图(holter)，若心率或血压有异常或出现任何相关症状，则停止治疗，由小儿心内科医师治疗。

1.4统计学分析描述性统计用百分数、均数和标准差计算，疗效比较使用Fisher检验。SPSS15.0进行软件分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者近期疗效的比较123例患者接受治疗，其中80例女性，43例男性，平均年龄5.5月(2～14月)，患者随机分组，阿替洛尔治疗组63例，普萘洛尔治疗组60例，组间无统计学差异，无患者失访。眼周血管瘤患者均由眼科医师检查，没有患者出现视觉改变，或需要进一步治疗。治疗后随访1个月，反应良好。无患者需接受住院治疗，所有治疗及随访均在门诊完成。

经治疗后根据评估标准评估疗效，如表2所示，完全缓解者阿替洛尔组34例(53.9%)，普萘洛尔组36例(60.0%)，部分缓解者阿替洛尔组29例(46.1%)，普萘洛尔组24例(40.0%)，组间无统计学差异(P=0.68)。

表 2　两组患者近期疗效的比较/n(%)

注：两治疗组之间比较，P>0.05。

2.2两组患者不良反应发生情况的比较治疗及随访6个月两组均未出现严重不良反应，见表3。心电图或Holter均未出现改变，平均心率为每分钟127.3 次(可信区间每分钟61～203 次)，两组患者无统计学差异(P=0.82)。平均血压 70.3 mmHg(可信区间 64～81 mmHg) ,两组患者无统计学差异(P=0.2)。无患者出现胃肠道症状，并发症或低血糖症而需进一步检查治疗或停药。

研究发现，32例患者出现停药后复燃，普萘洛尔组21例，阿替洛尔组11例，这一差异无统计学意义。这些患者再次治疗后均得到控制，二次控制率达100%。

表3　两组患者不良反应发生情况的比较

3讨论

皮肤血管瘤是婴幼儿最常见的一种良性肿瘤,是以毛细血管内皮细胞增生为主要特征。传统的治疗方法很多,包括糖皮质激素、β受体阻滞剂、手术切除、放射治疗等,但各有其局限性,特别是对较大的或瘤体累及多个解剖区域的治疗多不尽人意,尤其大面积的海绵状血管瘤由于病变边界不清,病变组织内充满血窦,血供极为丰富,单纯的外科切除不易完全切除,而且出血量大,易造成组织器官缺损或畸形。糖皮质激素作为婴幼儿血管瘤的一线治疗方案，研究显示仅对约1/3的患儿有明确疗效。普萘洛尔为首个临床治疗婴幼儿血管瘤的 β受体阻滞剂， 其作用机制包括降低血管内 NO 的释放、 抑制促血管生成的信号通路、 诱导内皮细胞的凋亡。普萘洛尔的不良反应包括低血压、低血糖、心动过缓、胃肠道不适及支气管痉挛等，因此，寻找不良反应更轻、耐受性更好的药物刻不容缓。

目前，已有大量研究与实例确认了普萘洛尔在IH治疗中的基础地位[1,4,10,11]，然而，仅1篇文献评估了阿替洛尔在IH治疗中的作用[11]。本研究为首个阿替洛尔对比普萘洛尔在IH治疗中的有效性与安全性研究。本研究的结果表明，阿替洛尔在婴幼儿血管瘤的治理中疗效不劣于普萘洛尔，且毒副作用更小。

本研究发现阿替洛尔组的完全缓解率为53.9%，而普萘洛尔组为60.0%，无两组数据无统计学差异。这一缓解率与其他同类研究结果一致，说明阿替洛尔与普萘洛尔在治疗有效率与复燃率上疗效相当，值得注意的是治疗期间无IH继续生长或对药物失去反应，这一发现在另一项研究中亦得到确认[11]。另一项研究发纳入普萘洛尔治疗的患者共109例，仅少于1%的患者对治疗“无反应”。我们对出现不良反应的患者进行了严密随访，同时由专业的儿童心脏科医师进行评估，无严重副反应出现，或需要停药/调整治疗剂量者。未发现低血糖/低血容量或心力衰竭症状。

鉴于普萘洛尔临床应用出现的各种不良反应，本研究提供了另一有希望的替代性药物阿替洛尔的治疗资料，尽管本研究纳入的患者数量有限。理论上讲，β受体阻滞剂可抑制肾脏内肾素的分泌，再通过肾素—血管紧张素系统抑制血管瘤增殖。肾脏内β1受体占多数，因此肾素—血管紧张素—醛固酮系统可能为β受体阻滞剂与血管紧张素抑制剂在婴幼儿血管瘤中起效的关键机制，同时也是阿替洛尔在治疗中疗效更好，副作用更小的原因之一。阿替洛尔为选择性β受体阻滞剂，不阻断β2受体，从而降低了支气管副作用。这一优势使得存在气道阻塞性病变不能使用普萘洛尔的患者获益。另外，由于阿替洛尔不通过血脑屏障，从而对睡眠的影响相比普萘洛尔更轻。再次，尽管普萘洛尔治疗时低血糖症状出现的风险极小，但却是非常严重的副作用，阿替洛尔由于不阻断β2受体，治疗中低血糖的风险更低，对能量代谢包括糖酵解，糖元合成，脂代谢的影响更小。

本研究为门诊病人β阻滞剂初始及维持治疗提供了进一步依据，如指南所推荐的，即使不足8周的患儿门诊用药也完全安全无需住院治疗。另外，阿替洛尔仅需每日给药1次，相比普萘洛尔患者的依从性更好。同时本研究首次对比了阿替洛尔与普萘洛尔治疗IH的疗效，两药的总体反应率无差异，但阿替洛尔具有给药次数少，β2受体副作用少的优点。阿替洛尔在儿童心血管疾病领域已得到广泛使用，但对于婴幼儿血管瘤的治疗还有许多问题有待解决，包括初始、维持治疗剂量，剂量的优化，治疗疗程及停药标准。其次，阿替洛尔的远期预后仍需进一步观察，但可以预期阿替洛尔有望成为下一个IH治疗性药物。

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(收稿日期：2015-10-12，修回日期：2015-12-25)

通信作者：李鹏，男，副教授，硕士生导师，研究方向：体表肿瘤的治疗，E-mail：sienafiat@hotmail.com

基金项目：国家自然科学基金(No 81172589)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.049