胰激肽原酶对糖尿病肾病患者肾功能及血流动力学的影响

张飞娟,陈晨,冯淑芝,张泽，田顺立

(天津医科大学总医院保健医疗部，天津市老年病学研究所，天津300052)



胰激肽原酶对糖尿病肾病患者肾功能及血流动力学的影响

张飞娟,陈晨,冯淑芝,张泽，田顺立

(天津医科大学总医院保健医疗部，天津市老年病学研究所，天津300052)

摘要：目的观察胰激肽原酶(PKK)对老年2型糖尿病肾病患者肾功能及血流动力学的影响。方法 将142例老年2型糖尿病肾病患者随机分PKK组和对照组，各71例。对照组接受常规降糖治疗，PKK组在此基础上肌注PKK 40 IU/d，连续使用8周。检测并比较两组治疗前后24 h尿蛋白、尿微量蛋白及肾段动脉收缩期血流峰值速度(Vmax)、舒张末期血流速度(Vmin)及阻力指数(RI)变化值。结果PKK组24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、Vmax、Vmin、RI改善幅度均高于对照组(P均<0.05)。结论 PKK用于老年2型糖尿病肾病患者，可以降低患者24 h尿蛋白和尿微量蛋白水平，且可以改善肾动脉血流动力学指标。

关键词：糖尿病肾病；胰激肽原酶；血流动力学

糖尿病肾病(DKD)是导致糖尿病患者终末期肾疾病的首要病因[1]，在老年糖尿病患者中发生率高，危害极大。蛋白尿是诊断DKD的参考指标，同时也是促进肾小球硬化的独立危险因素[2]。降低尿蛋白可以延缓DKD患者肾小球硬化，对肾储备功能较差的老年DKD患者大有裨益。胰激肽原酶(PKK)是激肽释放酶-激肽系统重要成分之一，在糖尿病患者中应用广泛，但对DKD的保护作用上不确切。2014年1～12月，我们观察了PKK对DKD患者尿蛋白及肾脏血流动力学等指标的影响。现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料选取2型糖尿病合并DKD患者142例，男119例、女23例，年龄60～90岁，病程5～20年。入选标准：均行糖耐量实验确诊为2型糖尿病。DKD诊断标准为尿白蛋白/肌酐持续>300 mg/g，或者尿白蛋白排泄率>200 μg/min，或>300 mg/24 h[3]。排除严重感染，手术后或其他应激情况，严重肝、肾、肺功能障碍，慢性肾脏病性蛋白尿，严重心血管疾病患者。均无用药禁忌证，且患者知情同意。随机分为对照组和PKK组各71例。

1.2治疗方法两组均通过个体化方案采用口服药物降糖，单纯口服控糖效果不佳时结合胰岛素控制血糖水平。PKK组在此基础上，每天臀部肌注PKK 40 IU，对照组每天臀部肌注相同剂量的生理盐水，8周为一疗程。其间如患者出现过敏反应或低血糖反应等不良反应，及时对症处理。

1.3尿蛋白检测方法治疗前后留取24 h尿液，用比色法检测24 h尿蛋白，用免疫比浊法检测24 h尿白微量蛋白。计算治疗前后各指标的变化值(Δ尿蛋白、Δ尿微量白蛋白)。

1.4肾脏血流动力学指标检测方法治疗前后采用彩色多普勒超声诊断仪(型号：Philips IU22，探头型号c5-1，频率28 Hz)测定肾段动脉的多普勒频谱。受检患者空腹，取侧卧位，彩色多普勒探头与肾动脉夹角小于 30 °，测量时嘱患者屏气，做好相关记录测量动脉收缩期血流峰值速度(Vmax)、舒张末期血流速度(Vmin)及阻力指数(RI)，所有参数重复测量3次，并取两肾参数的均值。计算治疗前后各指标的变化值(ΔVmax、ΔVmin、ΔRI)。

2结果

两组各指标治疗后变化详见表1。由表1可见，PKK组患者Δ24 h尿蛋白、Δ尿微量白蛋白、ΔVmax、ΔVmin、ΔRI改善幅度均高于对照组(P均<0.05)。在治疗过程中，未发现患者存在过敏或不能耐受药物治疗等不良反应，无一例退出研究。

表1　两组各指标前后变化值比较±s)

注：与对照组相比，*P<0.05。

3讨论

DKD是糖尿病常见微血管并发症之一，目前关于DKD的研究已有很多。严琳玲等[4]认为，激肽释放酶-激肽系统(KKS)在DKD的进展中发挥重要作用。PKK又称血管舒缓素或胰激肽释放酶，是从动物胰腺中提取的一种蛋白水解酶，由18种氨基酸和4种糖组成，分子量26 800 Da。研究发现，敲除小鼠的激肽释放酶基因并利用链脲佐菌素诱导成糖尿病小鼠，与野生型糖尿病小鼠相比，其尿白蛋白显著增加[5]。说明在糖尿病小鼠尿白蛋白形成过程中，激肽释放酶发挥重要作用。有研究显示，早期DKD患者经过严格的饮食控制，尿蛋白的排出量可减少15.4%，如加用PKK效果更显著， 可使尿微量白蛋白的排出量减少58.9%[6]。本研究结果显示，PKK组用药后尿蛋白及尿微量白蛋白定量下降幅度高于对照组，这也与国内相关研究结果相符[6]。

DKD是一种以血管损害为主的肾小球病变，血流动力学改变在DKD 的发生、发展过程中发挥重要作用。可能机制是早期的肾小球高滤过和高内压状态使系膜基质扩张及基底膜增厚；肾小球毛细血管壁张力增大，刺激生长因子的合成和释放；血流动力学改变引起的剪切力和机械力损害内皮和上皮细胞，导致细胞外基质增加，滤过屏障受损[9]。这些机制可导致弥漫性肾小球硬化，肾动脉阻力增高，从而使肾血流灌注明显减少，同时激活肾素血管紧张素系统，引发一系列的级联反应。本研究中采用彩超测量Vmax、Vmin及RI作为肾脏血流动力学观察指标。其中Vmax反映肾血管充盈程度和血供丰富程度，Vmin主要反映肾的血流灌注情况，RI与血管弹性和肾间质改变有关，能真实反映肾血管的血流动力学状态[12]。张秀丽等[13]报道，2型糖尿病组大鼠Vmax、Vmin低于对照组，RI高于对照组。Shibata等[10]认为，导致蛋白尿的主要原因是醛固酮诱导氧化应激引起足细胞损伤。研究发现，缓激肽能激活内皮型一氧化氮合酶并增加肾脏上皮细胞的cAMP水平[4]。激肽还能促进前列腺素类物质的合成，从而升高细胞内cAMP水平，KKS可能通过NO和前列腺素对活性氧的产生有一定作用，进而介导其抗氧化应激的效应[11]。故由此推测，PKK可以通过以上途径发挥抗氧化应激作用，从而发挥减轻尿蛋白的作用。本研究结果也符合我们的推测，PKK组的尿蛋白降低水平明显高于对照组。而且，PKK组在用药后血流动力学指标均好于对照组，且差异存在统计学差异。故我们推测PKK可能通过改善老年DKD的肾脏血流动力学，从而降低尿蛋白的水平，尤其是尿微量白蛋白，对延迟肾功能的恶化起到一定作用。也有另外一种可能,是PKK在降低尿蛋白的同时可以改善肾脏血流动力学。

本研究的研究对象选自天津市的离退休干部，由于该类人群社会地位较高，经济条件较好，依从性较高，所以可以在一定程度上降低了偏倚，且彩色多普勒超声因其无创性、可推广性，在评价老年DKD患者的肾脏血流动力学方面有着一定的优势。但是本研究也有不足之处，即本研究中研究对象为天津市离退休干部，不能代表目前DKD普通人群的状况。但随着人民生活水平提高及卫生条件的完善，DKD患者群体会逐步接近本研究对象，所以本研究在一定程度上具有预测作用。目前，关于PKK如何降低尿蛋白的具体机制，尚需进一步研究。

参考文献：

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[9] 李娜,孙汇,王拓,等.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].北华大学学报:自然科学版,2012,13(1):68-72.

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[11] Tomita H, Sanford RB, Smithies O, et al. The kallikrein kinin system in diabetic nephropathy[J].Kidney Int, 2012,81(3):733-744.

[12] 于宁,王正滨,牛晓燕,等.高同型半胱氨酸血症和彩色多普勒检测在高血压肾损害中的临床研究[J].中华超声影像学杂志,2009,18(2):55-58.

[13] 张秀丽,王学清,师秀雪. 彩色多普勒超声评估糖尿病肾病大鼠肾血流变化与足细胞损伤的相关性研究[J].中华超声影像学杂志，2014，24(7):22.

(收稿日期：2015-06-15)

中图分类号：R587.1

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)06-0073-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.06.028

通信作者：冯淑芝(E-mail: zhangfeijuanok@163.com)

基金项目：天津市应用基础与前沿技术研究计划项目(15JCQNJC12500)。