CT表现与肿瘤标志物水平及术后病理对卵巢癌复发的影响

甘晓晶　GAN Xiaojing周　永　ZHOU Yong文　智　WEN Zhi

作者单位新疆医科大学附属肿瘤医院CT室 新疆乌鲁木齐 830011



CT表现与肿瘤标志物水平及术后病理对卵巢癌复发的影响

甘晓晶GAN Xiaojing
周永ZHOU Yong
文智WEN Zhi

作者单位
新疆医科大学附属肿瘤医院CT室 新疆乌鲁木齐 830011

【摘要】目的 探讨影响卵巢癌复发的危险因素，为早期预防卵巢癌复发提供依据。资料与方法 回顾性分析经病理确诊、经系统性减瘤术及以铂类为主的全程化疗后临床缓解的130例卵巢癌患者的临床资料，分析治疗前CT表现、CA125、人附睾蛋白4（HE4）以及术后病理对卵巢癌复发的影响。结果 130例患者中，浆液性腺癌104例，透明细胞癌10例，子宫内膜样癌9例，黏液性及混合性腺癌7例；低分化89例，中分化及高分化41例。治疗前CT表现：肿瘤实性成分明显强化82例，轻中度强化及无强化48例；大量腹水42例，中少量腹水及无腹水88例；腹膜广泛增厚53例，轻中度腹膜增厚及无腹膜增厚77例。治疗前CA125中位值为447.7（121.13～998.13）U/ml、HE4中位值为232（81.5～545.2）pmol/L。单因素分析：FIGO分期（P<0.01）、治疗前CT表现肿瘤实性部分强化程度（P<0.05）、腹水（P<0.01）、腹膜广泛增厚（P<0.01）、治疗前CA125水平（P<0.05）及HE4水平（P<0.01）与肿瘤复发有关；Cox风险比例回归模型分析：FIGO分期（HR=2.531，95% CI：1.405～4.559，P<0.01）、腹膜增厚（HR=2.287，95% CI：1.268～4.125，P<0.01）及治疗前血清HE4水平（HR=2.06，95% CI：1.156～3.673，P<0.05）为卵巢癌复发的独立危险因素。结论 治疗前血清HE4明显升高、多层螺旋CT增强扫描示腹膜广泛增厚及FIGO分期较晚提示肿瘤治疗后较易复发，应引起临床重视。

【关键词】卵巢肿瘤；肿瘤复发，局部；体层摄影术，螺旋计算机；CA-125抗原；肿瘤标记，生物学；病理学，外科

Department of CT Imaging, Affliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi830011, China

Address Correspondence to: WEN Zhi E-mail: 13999936442@163.com

R445.3；R737.33

修回日期：2015-12-25

中国医学影像学杂志

2016年 第24卷 第2期：133-137

卵巢癌临床症状隐匿、早期症状不明显，约2/3的患者就诊时已是国际妇产科联盟（federation international of gynecology and obstetrics，FIGO）分期的III期或IV期[1]。根据卵巢癌病理类型的不同，FIGO III期及IV期患者5年生存率为23.9%～37.0%[1]。尽管多数患者给予新辅助化疗、系统性细胞减灭术以及铂类和紫杉醇联合治疗后效果可达到临床缓解，无瘤生存数月甚至数年，但是患者仍然有较低的长期生存率和较高的复发率[2]。目前，国内外有关治疗前影像学表现以及肿瘤标志物水平是否会影响卵巢癌复发的报道较少。本研究回顾性分析治疗前CT表现、肿瘤标志物水平及术后病理对卵巢癌复发的影响，为临床对治疗后完全缓解的卵巢癌患者的随访提供参考。

1　资料与方法

1.1研究对象收集2010年1月1日—2014年12月31日新疆医科大学附属肿瘤医院经手术病理确诊为卵巢癌的130例患者。纳入标准：①经系统性减瘤术后病理确诊为卵巢癌；②经过以铂类为主的足疗程化疗；③按实体瘤疗效评价标准[3]达到完全缓解。排除标准：①病史资料不全者；②合并其他疾病致使患者生存期缩短者；③病程中部分治疗在外院进行者。患者年龄22～76岁，平均（50.25±9.06）岁；其中汉族93例，回族6例，维吾尔族21例，其他民族10例；绝经70例，未绝经55例，子宫切除5例。根据中华医学会妇科肿瘤学分会推荐的常见妇科恶性肿瘤诊治指南[4]对所有患者随访（14.08±7.85）个月，记录患者治疗前的临床资料（包括发病年龄、是否绝经、族别）、CT资料、CA125与人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）水平以及术后病理情况（包括FIGO分期、分化程度、病理类型）。

1.2仪器与方法采用GE Light-speed 64 VCT及Somaton Definition AS128排多层螺旋CT扫描机，患者取仰卧位，扫描范围根据病变大小及累及范围包括腹盆腔连扫或胸腹盆腔连扫，扫描时嘱患者平静呼吸下屏气。130例患者均行平扫加增强扫描。扫描参数：管电压120 kV，管电流350 mAs，视野350 mm×350 mm，矩阵512×512，层厚及层间距5 mm，1～2 mm薄层重建。部分较肥胖患者扫描管电压120 kV、自动管电流。增强扫描：经肘静脉团注非离子型对比剂碘佛醇（300 mgI/ml），剂量为1.5 ml/kg，注射速度为3 ml/s，注射后25 s、70 s分别行动脉期与静脉期扫描。

1.3图像后处理包括肿瘤实性成分强化程度、腹水量、腹膜增厚程度。

1.3.1客观评价肿瘤实性成分强化程度测量步骤：在PACS系统中运用双屏将1 mm或1.25 mm薄层平扫和增强扫描静脉期轴位图像同层面显示；先寻找到静脉期图像中强化明显且均匀的层面，避开病灶边缘、液化及坏死区，尽量选取最大ROI范围，测得增强扫描后的CT值，之后在平扫图像上用相同方法和相同的ROI测得 CT平扫值。每例患者均由1名CT专业研究生选取3个不同ROI测得平扫CT值和增强CT值，根据公式（1）分别计算每例患者3个肿瘤实性成分强化程度值，取平均值。根据文献[ 5]将肿瘤实性成分强化程度分为轻度强化（增加0～20 HU）、中等强化（增加20～40 HU）及明显强化（增强幅度≥40 HU）。

1.3.2主观评价由2名副主任以上职称的CT诊断医师采用盲法独立阅片，分析腹水量、腹膜增厚程度，意见不一致时协商统一。根据文献[ 6]评估腹水量，腹水诊断标准：①少量腹水：腹膜反折处可见液体；②中量腹水：肝脏周围、脾脏周围或双侧结肠旁沟周围可见均匀新月形液体密度影；③大量腹水：腹腔各脏器周围可见均匀的低密度影，脏器受压向中心聚集，系膜内脂肪组织将系膜挤压呈迂回状。根据病变程度可将腹膜增厚程度分为3级[7]：①1级为轻度增厚：大网膜呈污迹样增厚，大多数合并较多细线条影，即“网膜线”，亦可合并少量小结节影；②2级为中度增厚：大网膜受累表现为多枚孤立的结节样增厚；③3级为广泛增厚：结节样增厚的网膜相互融合，形成“网膜饼征”。

1.4肿瘤标志物检测清晨空腹采集患者外周静脉血3.5 ml，20 min内以3000 r/min 离心5 min，分离血清进行测定（无溶血标本）。采用电化学发光免疫分析法测定CA125，采用Roche公司Elecsys2010型电化学发光免疫分析仪，试剂盒购自瑞士Roehe 公司。采用酶联免疫吸附法测定HE4，采用BIO-RAD model 680 酶标仪（美国Bio-Rad 公司），试剂盒购自瑞典Fujirebio Diagnostics 公司。

1.5随访130例患者经治疗达到临床缓解后根据中华医学会妇科肿瘤学分会推荐常见妇科恶性肿瘤诊治指南[4]定期随访：术后1年，每个月1次；术后2年，每3个月1次。随访内容为CA125、HE4及有条件者间隔行影像学检查（包括超声、CT或MRI）。无瘤生存期定义为从肿瘤细胞减灭术至复发或最后一次随访。复发患者经手术病理或临床随访证实为腹部、盆腔复发。

1.6手术与病理检查130例患者中，125例行满意的肿瘤细胞减灭术（残余癌灶直径<1 cm）；5例FIGO分期为IV期，先行3个疗程铂类和紫杉醇联合给药的新辅助化疗，再行肿瘤细胞减灭术。术后标本经10%中性甲醛固定，石蜡包埋后行4 μm厚度连续切片，分别进行HE染色。按照《WHO卵巢肿瘤组织学分类（第4版）》[8]，结合免疫组织化学结果，由2名病理科副主任医师采用盲法读片。

1.7统计学方法采用SPSS 20.0软件，采用Kaplan-Meier曲线及Log-rank检验年龄、是否绝经、民族、FIGO分期、肿瘤分化程度、病理类型、治疗前CA125、HE4水平、治疗前肿瘤实性部分强化程度、腹水、腹膜转移与卵巢癌复发的单因素分析。采用Cox风险比例回归模型检验相关危险因素对卵巢癌复发的影响。P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1手术与病理结果FIGO分期：I期22例，II期31例，IIIa～b期12例，IIIc期60例，IV期5例。病理分型：浆液性104例，透明细胞性10例，子宫内膜样癌9例，黏液性及混合性7例。分化程度：低分化89例，中分化及高分化41例。

2.2CT表现130例患者中，肿瘤实性成分明显强化82例，轻中度强化及无强化48例；大量腹水42例，中少量腹水及无腹水88例；腹膜广泛增厚53例，轻中度腹膜增厚及无腹膜增厚77例。见图1。

图1　女，38岁，双卵巢低分化浆液性腺癌，FIGO分期IIIc期，术前HE4>1500 U/ml。CT示子宫后方左侧附件来源肿物（箭），呈实性，强化程度为43 HU（A）；腹膜增厚呈“饼状”（箭头），病变周围见腹水（星号，B）；复发MSCT图像示腹膜增厚成结节、肿物（箭头），累及肝脏，可见强化（C）；阴道残端复发呈实性肿物（箭），腹盆腔大量腹水（星号，D）。无瘤生存期为9.1个月

2.3实验室检查结果治疗前CA125中位值为447.7 （121.13～998.13）U/ml、HE4中位值为232（81.5～545.2）pmol/L。

2.4相关分析在本回顾性队列研究中，无瘤生存期为（14.08±7.85）个月。Kaplan-Meier曲线及Log-rank检验表明FIGO分期、治疗前CT表现肿瘤实性部分强化程度、腹水、腹膜广泛转移、治疗前CA125水平及HE4水平与肿瘤复发有相关性（P<0.05、P<0.01），而发病年龄、绝经、民族、肿瘤分化程度及病理类型与肿瘤复发无相关性（P>0.05）。Kaplan-Meier曲线及Log-rank检验结果见表1。

表1　影响卵巢癌复发的单因素分析（n=130）

Cox风险比例回归模型结果显示，FIGO分期（HR=2.531，95% CI：1.405～4.559，P<0.01）、腹膜广泛增厚 （HR=2.287，95% CI：1.268～4.125，P<0.01）及HE4水平（HR=2.06，95% CI：1.156～3.673，P<0.05）为卵巢癌复发的独立危险因素；而治疗前MSCT表现肿瘤实性部分强化程度（P>0.05）、腹水（P>0.05）、治疗前CA125水平（P>0.05）不是卵巢癌复发的独立危险因素。见表2。

表2　影响卵巢癌复发的Cox风险比例回归模型

3　讨论

卵巢癌在女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率最高，尽管新的治疗方法和手术方法在不断地运用于临床，旨在提高卵巢癌患者的远期生存率，但其仍具有较低的生存率及较高的复发率。因此，影响卵巢癌复发因素的研究显得尤为重要及迫切。

3.1FIGO分期与卵巢癌的复发本研究将FIGO分期适当做了调整，分为FIGO早期（I期和II期）和FIGO晚期（III期和IV期），研究结果显示FIGO分期为卵巢癌的独立预后因素（HR=2.531，95% CI：1.405～4.559，P<0.01），这与既往报道结果相一致。Trudel等[9]认为与标准预计死亡有关系的只有FIGO分期，而FIGO分期与残余肿瘤灶密切相关。FIGO分期越晚，肿瘤播散转移的范围越广，患者机体状况就越差，手术难度越大，手术残留灶越多，因此，无瘤生存期越短。由此推断FIGO分期是卵巢癌预后重要的影响因素。

3.2治疗前肿瘤标志物水平与卵巢癌的复发在本队列研究中，以中位值为界，将治疗前CA125和治疗前HE4分为高水平组和低水平组，研究治疗前CA125 和HE4对卵巢癌复发的影响。研究结果显示，单因素分析时，治疗前血清CA125水平及血清HE4水平均为影响卵巢癌预后的因素；而多因素结果显示，治疗前血清HE4水平为卵巢癌预后的独立危险因素（HR=2.06，95% CI：1.156～3.673，P<0.05），而治疗前血清CA125水平不是影响卵巢癌预后的独立危险因素，这与近年来国内外研究结果相似。目前，国内外对CA125的相关研究已经涉及监测肿瘤复发方面[10-12]，相关研究证实，CA125不能可靠地检测到体积<8 cm3的病灶，因此CA125不适合作为监测根治手术和（或）化疗后微观微小残留病灶存在的指标。CA125对复发性卵巢的诊断价值还有待进一步研究考证。Bandiera等[13]认为高水平血清HE4（高于中位数水平）是卵巢癌死亡的一个显著风险因素（HR=3.98，95% CI：1.35～11.75）[13]。

Trudel等[9]在研究中适度调整了FIGO分期的分组，使术前升高的血清HE4水平与死亡率之间的关联性下降，但此相关性仍然具有统计学意义，支持治疗前HE4水平是卵巢癌死亡的独立危险因素。该研究还证实，治疗前血清HE4水平与死亡率的关联性大于治疗前血清CA125水平与死亡的关联性，这也间接证实HE4是一个具有监测上皮性卵巢癌预后的很有潜力的生物学标志物。本研究未分析FIGO分期中各期及不同治疗前HE4水平对卵巢癌复发的影响，这一点与Trudel 等[9]研究方法略有不同，但经过适当调整FIGO分期后，本研究结论与之研究结论一致。

3.3治疗前CT征象与卵巢癌的复发CT对于卵巢癌复发危险因素探测的优势主要体现在对腹膜转移监测的高敏感度及高特异度。CT能在较短时间内完成大范围的扫描，并能获得满意的增强扫描图像，并通过准确区分可疑组织的强化程度与正常组织的强化差别，明显提高卵巢癌腹膜转移的诊断率。同时，CT对腹膜转移的诊断是依据图像中病灶的位置、大小、密度、数量及与周围结构的对比，故提高对比度的差异是显示腹膜转移瘤的关键。另外，国内外研究表明，腹水是腹膜种植转移最常见的伴发征象，姚晋等[14]认为当出现腹腔局限性积液而未发现腹腔种植转移病灶，可能是因为MSCT不易探测到<2 mm病灶。因此，当患者出现腹水时，应高度警惕是否有腹膜转移的存在。

本研究将治疗前CT征象进行分类，包括肿瘤实性部分强化程度、腹水以及腹膜转移。单因素分析时，肿瘤实性部分强化程度、腹水及腹膜转移均为影响卵巢癌复发的因素。但在多因素分析时，只有腹膜广泛增厚为卵巢癌预后的独立危险因素（HR=2.827，95% CI：1.268～5.125，P<0.01）。

既往研究表明，卵巢癌患者的MSCT成像表现与血清HE4水平之间具有相关性，尤其是运用MSCT成像联合血清HE4评估卵巢癌腹膜增厚程度对卵巢癌患者进行外科手术的肿瘤负荷有较大意义，其优越性高于MSCT成像联合血清CA125[15-17]。本研究单因素分析结果显示，FIGO分期、治疗前CT表现病灶实性成分强化程度、腹水、腹膜增厚、治疗前CA125水平及HE4水平为影响卵巢癌复发的因素；Cox风险比例回归模型表明FIGO分期、治疗前CT腹膜广泛增厚及高水平血清HE4水平为卵巢癌复发的独立危险因素。

本研究将治疗前CT表现与肿瘤标志物水平及术后病理作为研究对象，用以研究影响卵巢癌复发的因素，这种研究方法在国内较罕见，为本研究的创新点。但由于本研究随访时间较短，未能获得研究对象的总生存时间，因而治疗前CT表现与肿瘤标志物水平及术后病理对卵巢癌总生存期的影响有待进一步研究。

总之，FIGO分期较晚、治疗前CT显示腹膜广泛增厚及高水平血清HE4均提示肿瘤治疗预后不佳，此类患者临床缓解后应严格按照指南定期随访，以及时发现肿瘤复发并进行临床干预。

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（本文编辑冯婕）

书评

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Chinese Journal of Medical Imaging 2016 Volume 24(2): 133-137

Influence of CT Manifestations, Tumor Marker Levels and Pathology on Ovarian Cancer Recurrence

【Abstract】Purpose To investigate the risk factors of ovarian cancer recurrence, so as to provide evidence for early prevention of ovarian cancer recurrence. Materials and Methods For 130 cases of ovarian cancer confirmed by pathology were recruited in the study. All the patients were fully clinical remission after systematically cytoreductive surgery and platinum-based chemotherapy. The preoperative CT manifestations, CA125, HE4 level and pathological were retrospectively analyzed. Results Among 130 patients, pathology revealed 104 cases of serous cancer, 10 cases of clear cell carcinoma, 9 cases of endometrial carcinoma, 7 cases of mucinous and mixed carcinoma. There were 89 cases of poorly differentiated and 41 cases of well-differentiated tumors. Preoperative CT findings included: solid components of tumor were significantly enhanced in 82 cases, mild/ moderate enhanced or no enhancement in 48 cases. Massive ascites was seen in 42 cases, and the other 88 cases had mild/moderate or no ascites. Extensive peritoneal thickening was revealed in 53 cases, mild/moderate thickening or no peritoneal thickening in 77 cases. Median of CA125 level before treatment was 447.7 (121.13-998.13) U/ml, and that of HE4 was 232 (81.5-545.2) pmol/L. Univariate analysis showed: tumor recurrence was associated with FIGO stage (P<0.01), enhancement of the tumor (P<0.05), ascites (P<0.01), extensive peritoneal thickening (P<0.01), CA125 levels (P<0.05) and HE4 levels (P<0.01). Cox proportional hazards regression analysis showed: FIGO staging (HR=2.531, 95% CI: 1.405-4.559, P<0.01), peritoneal thickening (HR=2.287, 95% CI: 1.268-4.125, P<0.01) and serum HE4 levels (HR=2.06, 95% CI: 1.156-3.673, P<0.05) were independent risk factors for ovarian cancer recurrence. Conclusion Significant increased serum HE4 level, extensive peritoneal thickening and late FIGO stage before treatment indicate easier relapse after treatment, which should be concerned clinically.

【Key words】Ovarian neoplasms; Neoplasm recurrence, local; Tomography, spiral computed; CA-125 antigen; Tumor markers, biological; Pathology, surgical

收稿日期：2015-09-30

中图分类号

通讯作者文 智

Doi：10.3969/j.issn.1005-5185.2016.02.013