复方新诺明在艾滋病合并卡氏肺孢子虫肺炎中的应用

芮 超吕日英

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.贵港市人民医院，广西 贵港 537000）

复方新诺明在艾滋病合并卡氏肺孢子虫肺炎中的应用

芮 超1吕日英2

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.贵港市人民医院，广西 贵港 537000）

艾滋病作为一种传染性疾病，正以惊人的速度在全球蔓延。这种疾病不仅是当今世界上最大的公共卫生问题之一，也是一个社会、经济问题。艾滋病具有传播迅速、发病缓慢、病死率高的特点，机会性感染是艾滋病最主要的死亡原因，复方新诺明治疗和预防艾滋病合并卡氏肺孢子虫肺炎具有良好效果。

艾滋病；机会性感染；卡氏肺孢子虫肺炎；复方新诺明；预防和治疗

1 引言

自高效抗逆转录病毒疗法（HARRT）问世以来，HIV感染的临床进程有了极大的改变，艾滋病患者（AIDS）的长期生存率以及生活质量较前明显提高，但 AIDS仍然是不可治愈的疾病，在传染性疾病中依旧是危害人类健康的头号“杀手”。机会性感染是艾滋病最主要的死亡原因[1,2]，以肺部感染多见，其中卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）在HIV感染者/AIDS患者（PLWHA）中发生率为 70%～80%[3]，PCP导致死亡的人数占PLWHA总死亡人数的20%～40%[4]，与刘德清[5]统计的致命性卡氏肺孢子虫肺炎占总死亡人数的31.42%相似。复方新诺明（TMP-SMZ）治疗 AIDS合并 PCP有效率可达 80～95%[6]，对于未展开HARRT治疗的患者，TMP-SMZ同样可降低46%的病死率[7]。但PCP的死亡率仍然居高不下，这与疾病的误诊漏诊，治疗时机的延误，以及用药的不规范密切相关，本文就以发病率以及死亡率较高的PCP以及用于治疗该病的TMP-SMZ做一总结。

2 定义

机会性感染[8]指当人体免疫力低下时，原本寄生在体内的非致病性微生物造成疾病，或者机体对致病性病原微生物的易感性增加所造成的感染。HIV病毒可破坏人体CD4+T淋巴细胞，致使机体免疫力进行性下降，加大机会性感染发生的概率。

卡氏肺孢子虫肺炎（又叫肺孢子菌肺炎、卡氏肺囊虫肺炎）是由卡氏肺孢子虫（PC）感染所造成的肺部炎症，多见于肿瘤化疗者、HIV感染者、早产儿、严重营养不良以及使用免疫抑制剂的人群[9]。PC可在患者的肺泡内大量繁殖并侵犯肺间质，继而造成渗出性和增生性病变，影响肺泡和肺间质的功能，最终引起低氧血症，甚至呼吸衰竭。PCP临床进展快，未经治疗死亡率极高。

3 AIDS合并PCP的临床特点以及诊断标准

艾滋病患者的初诊大约有 60%左右的病人合并 PCP[10]，PCP的潜伏期平均为6周，少数患者可达1年，病程数周到数月不等。多隐匿起病，部分可成亚急性起病，初期表现为低热、胸闷、咳嗽、少痰或无痰，以及全身不适、乏力、纳差、淋巴结肿大等。如不及时诊治，很快发展到高热阶段，伴进行性加重的呼吸困难和刺激性干咳。体征与严重的病情不成比例，肺部听诊少有啰音。影像学表现差异性大，呈现多样性、复杂性、交互性的特点， CT较胸片敏感，有学者[11]根据CT结果将其分为四型，即磨玻璃型、斑片-大片型、间质型、肺气囊型，在其统计的患者中磨玻璃型占 48.7%，典型的 CT 表现为双肺门周围弥漫对称磨玻璃影，呈地图状、斑片状分布，并伴有网状影，内合并单发或多发肺气囊。对于怀疑为AIDS合并PCP的患者，应常规行CT检查。本病痰涂片的阳性率极低， PC体外培养难度大，有效标本取材困难[12]，故目前诊断多以临床表现结合影像学为主。AIDS合并PCP诊断标准[13]：（1）确诊为AIDS；（2）发热、咳嗽以及进行性加重的呼吸困难；（3）胸片或CT 提示：肺纹理增多、增粗、条索样阴影或散在多发小斑片状阴影；（4）TMP-SMZ治疗有效。

4 复方新诺明治疗PCP

复方新诺明（复方磺胺甲基恶唑， cotrimoxazole）是治疗PCP的一线药物，尤其对AIDS合并PCP患者的效果更加明显，晚期使用则效果较差[14]。本品为磺胺类抗菌药，为复合制剂，含磺胺甲基恶唑（SMZ）0.4 mg及甲氧苄啶（TMP） 0.08 mg，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，TMP选择性抑制二氢叶酸还原酶，共同阻断病原微生物叶酸的合成[15]。TMP-SMZ抗菌谱广，可用于呼吸道、胃肠道、泌尿道等感染，治疗AIDS合并PCP为代表性的一种，提倡早治疗，规范治疗，同时需警惕药物不良反应。

4.1 针对病原体的治疗

卢洪洲[16]指出，对于轻度、中度患者，可给予 TMP-SMZ抗PC治疗，每次3片，每日3～4次，总疗程为21天，重度患者在TMP-SMZ基础上，加用卡泊芬净静脉滴注，首日70mg，以后每日50mg，共用5～7天。对于TMP-SMZ过敏患者，可选用克林霉素600～900mg静脉滴注，每6～8小时1次，或450mg口服，每6～8小时1次，联合使用伯氨喹15～30mg口服，每日1次，总疗程21日。或选用氨苯砜100mg口服，每日1次，联合用甲氧苄啶200～400mg口服，每日2～3次，总疗程21日。合并PCP多为AIDS晚期的患者，病人一般情况较差，免疫力低下，可同时合并多种感染，需根据病原体的不同，予以相应的敏感的抗病原体治疗，联合使用胸腺五肽，效果更佳[17]。无论之前是否经过抗HIV治疗，一旦诊断为AIDS合并PCP者，皆应在抗PCP治疗同时行进行HARRT治疗[18]，以抑制病毒复制，促进免疫重建。

4.2 对症支持治疗

低氧血症是PCP患者特征性表现，轻中度缺氧者可予鼻导管或面罩吸氧，重度患者予无创机械呼吸机辅助呼吸，必要时还可行气管插管术，确保动脉血氧饱和度在92%以上。激素在早期应用能较好的减轻肺部症状，改善氧合功能，对PCP导致的低氧血症效果明显，短期使用激素，可明显改善预后[19]。对于PaO2小于70mmhg的患者，可予泼尼松每次40mg口服，每日2次，持续5天，之后降低剂量为20mg，同样为每日2次持续5天，最后20mg每日1次，直至抗PCP治疗结束。也可静脉使用甲泼尼龙，常用剂量为泼尼松的75%，或根据病情调整。对于咳嗽较重者，可予止咳化痰等对症治疗，部分患者还可有贫血、电解质紊乱等表现，应予补充营养、输血、纠正水电平衡等处理。

4.3 治疗注意事项

为防止院内感染，住院治疗时间宜小于3周，若为门诊随访，随访时间应大于7周。建议患者住院期间行3次胸部CT检查，分别为入院、住院第10天、出院时，以观察病灶变化。同时在入院当天进行三大常规、血气分析、生化全套（肝肾功能、电解质、血糖、血脂等）、血真菌-D-葡聚糖、PCT、肝炎病毒抗体以及病原体检测（如痰、肺泡灌洗液以及血液病原体培养，痰涂片找抗酸杆菌等），以后每5～7天复查阳性指标，门诊随访为出院的第2周、第4周、第8周，以后每3月随访一次。

5 复方新诺明预防PCP

HARRT治疗不能在短时间内明显提高CD4+T淋巴细胞，治疗初期伴发机会性感染的风险仍然较高，CD4+T淋巴细胞计数＜200个/mm3时，机会感染的发生率可达97.7%[20]，提前药物预防有着重要意义。TMP-SMZ预防PCP已在世界各个国家广泛采用，有研究报道，未服用TMP-SMZ预防的PLWHA人群与服药者比较，前者PCP的发病率比后者高3.2倍[21]。有学者认为[22]，在贫困而HARRT治疗难以普及的地区，可终身进行TMP-SMZ一期预防。我国由张福杰[23]主编的《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》中明确制定了TMP-SMZ预防性用药的入选标准、用法用量以及用药终止指征，用药前提是无磺胺类药物过敏史。

5.1 青年/成人（≥14岁）预防方案

符合以下三种情况中的任一种即可用药：（1）患者CD4+T淋巴细胞计数＜200个/mm3（或总淋巴细胞计数＜1200个/mm3）；（2）临床诊断为IV期病人；（3）有口腔念珠菌（白假丝酵母菌）感染史。在排除磺胺类药物过敏的情况下，可口服TMP-SMZ标准剂型每日1次，每次2片，直至CD4+T淋巴细胞计数上升到200个/mm3以上，并持续3～6月不降，才可停药，若出现严重不良反应，可立即停药。最初随访为每月1次，患者能耐受治疗后可每3个月随访1次。

5.2 儿童/婴幼儿（≤14岁）预防方案

儿童/婴幼儿患者根据不同的情况，需区别处理：（1）若母亲为HIV阳性，则婴儿出生后4～6周后开始服用TMP-SMZ以预防PCP，服药至排除HIV感染为止；（2）确诊为HIV感染的1～5岁儿童，若CD4+T淋巴细胞计数＜500个/mm3（或CD4+T淋巴细胞百分比＜15%），可预防性用药；（3）确诊HIV感染大于5岁的儿童，若CD4+T淋巴细胞计数＜200个/mm3（或CD4+T淋巴细胞百分比＜15%），可预防性用药。儿童用药需根据体重计算，婴幼儿可用糖浆制品，以方便服用。HARRT治疗 3～6个月后，CD4+淋巴细胞百分比＞15%以上，或者HARRT治疗6个月后临床显示免疫功能开始重建，可停药，若出现严重不良反应，可立即停药。儿童均建议每月随访1次。

6 复方新诺明用药需谨慎

6.1 TMP-SMZ用药须知

对TMP或SMZ过敏者、重度巨幼红细胞性贫血、孕妇及哺乳期妇女、小于2个月的婴儿以及重度肝肾功能损害者禁用。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、血卟啉症、叶酸缺乏性血液系统疾病、失水、休克以及老年患者慎用。本品不宜与氨基苯甲酸、氨苯砜、乌洛托品、青霉素类药物、2,4-二氨基嘧啶类药物、避孕药、溶栓药、抗肿瘤药、光敏药物、骨髓抑制药以及肝毒性药物等合用。与甲苯磺丁脲、保泰松、华法林分别合用时还可增加此三种药的药性，合用时需密切观察，以免发生不良反应。

6.2 药物不良反应以及处理方式

TMP-SMZ用药需全程监测有无副作用，做到早发现早处理。药物过敏是该药最常见的副反应，多表现为皮疹，重者可出现Stevens-Johnson 综合征，甚至危及生命。用药前应仔细询问患者有无磺胺类药物过敏史，用药后出现轻度过敏者，可给与抗过敏药，严重过敏者需停用TMP-SMZ，并积极抗过敏治疗后脱敏处理。部分患者可出现血细胞减少，应避免与骨髓抑制药同用，用药全程需定期监测血常规变化，若白细胞＜2×109/L或者中性粒细胞＜1×109/L，可予升白细胞处理（粒细胞集落刺激因子），TMP-SMZ能妨碍维生素B的合成，还可导致叶酸缺乏，最终引起巨幼红细胞贫血，可服用叶酸制剂和维生素 B片以纠正，若出现严重的骨髓抑制，则需停药并积极处理[24]。本品在体内分解代谢为乙酞磺胺，由肾脏经尿液排除出，在酸性环境下易形成结晶，损伤肾小管上皮细胞，故避免与酸性药同服，服用本药时应多饮水[25]，长期服用需加等量的碳酸氢钠以碱化尿液，用药全程需监测尿常规，若发生肾功能损伤，需行护肾治疗。TMP-SMZ还可引起肝功能异常，若转氨酶升高小于正常值上限4倍则行护肝处理，若高于4倍，则需停用本品。一些患者用药后还会出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、纳差、腹泻等，可饭后服药，以减少不良反应的发生。其它少见副作用需对症治疗或停药处理。

7 讨论

TMP-SMZ治疗PCP有着令人满意的疗效，大大降低患者的病死率[26]，预防用药可减少机会感染的发生率[27]。此外，TMP-SMZ服药简单，副作用相对较少，患者依从性良好[28]，药物成本低。预防性用药有着很好的成本效益[29]，可减少因发生严重的机会感染而住院所需要的费用。张向前[30]曾对192名HIV感染者进行研究调查，将病人分为干预组（服用TMP-SMZ预防同时进行HARRT治疗）和对照组（未服用TMP-SMZ预防，只行HARRT治疗），结果显示干预组门诊就诊频次、门诊药物治疗费用、机会性感染或不良反应检查费用、住院治疗费用皆小于对照组，说明该药的推广能大大减轻本病对国家经济以及个人家庭经济的沉重负担。以上都充分显示了 TMP-SMZ的应用在HIV感染者以及艾滋病病人中有着举足轻重的地位。

众所周知，艾滋病的诊疗工作已得到全球医疗界和相关政府部门的高度重视，我国免费艾滋病抗病毒治疗已实行多年，HARRT治疗已形成一套较为规范的体系，但机会性感染的研究、资金投入以及科普宣传尚有不足，医务人员对PCP诊疗思路难以健全。此外，AIDS患者免疫力低下，合并PCP的同时常伴发多种机会感染，加大了疾病的诊治难度，基层医疗卫生人员尤其是非专科人员水平有限，常常导致误诊漏诊，不合理的用药同样影响了治疗效果，临床医生必需加强对 TMP-SMZ治疗和预防PCP的认识，积极推广该药的使用，同样鼓励医务人员在高危人群中开展机会性感染相关知识的科普和宣传，以提高患者的依从性，从而改善AIDS合并PCP感染的现状。

[1] 冯瑞芳,刘中夫.HIV感染者/AIDS病人死亡原因的研究进展[J].中国艾滋病性病,2013,19(3):229-230.

[2] Kumarasamy N, Venkatesh KK, Devaleenol B, et al. Factors associated with mortality among HIV-infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy in southern India[J]. Int J Infect Dis,2010,14(2):127-131.

[3] 蒲德红,郝卫刚,陈思源.艾滋病合并重症卡氏肺孢子虫肺炎25例临床病例分析[J].临床肺科杂志,2012,17(7):1218-1220.

[4] Kaplan JE, Benson C, Holmes KH, et al. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America[J]. MMWR Recomm Rep, 2009, 58(RR-4):1-207.

[5] 刘德清,刘然,贾永莲.湖北南漳县 226例艾滋病患者机会感染与死亡原[J].公共卫生与预防医学,2015,26(5):81-82.

[6] 夏小学,朱静,泮美华,等.艾滋病伴卡氏肺孢子虫肺炎5例并文献复习[J].浙江中西医结合杂志,2011,21(9):649-651.

[7] Mermin J, Lule J, Ekwaru JP et al. Effect of co-trimoxazole prophylaxis on morbidity, mortality, CD4-cell count, and viral load in HIV infection in rural Uganda[J].Lancet,2004, 364(9443): 1428-1434.

[8] 卢水华.艾滋病常见肺部机会感染的防治[J].医药导报, 2010,29(4):446-449.

[9] Kelly M N, Shellito J E. Current understanding of pneumoeystis immunology[J].Future Microbiol,2010,5(1): 43-65.

[10] 刘惜年,唐孟光.艾滋病合并卡氏肺孢子虫肺炎10例报告[J].临床荟萃,2001,18(16):831-832.

[11] 史恒瑞,赵建民,江铭.艾滋病合并卡氏肺孢子虫肺炎分型影像学特点及鉴别诊断[J].临床医学,2013,33(9):62-64.

[12] 吴迪.肺孢子虫肺炎与巨细胞病毒肺炎影像学特点[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2010,19(1):66-70.

[13] 中华医学会感染病学分会艾滋病学组.艾滋病诊疗指南[J].中国感染与化疗杂志,2006,24(4):265-279.

[14] 姚玲娣.艾滋病合并卡氏肺孢子虫肺炎46例临床分析[J].海南医学, 2013, 24(18):2708-2709.

[15] 黎小萍,叶秋喜,邓桂文.联合应用复方新诺明与思密达治疗艾滋病合并口腔感染的疗效观察及护理[J].国际护理学杂志,2011,30(6):42-43.

[16] 卢洪洲.艾滋病及其相关疾病临床路径[M].第二版.上海:上海科学技术出版社,2015:117.

[17] 相巧丽,魏月霞,姚彦芬,等.卡泊芬净与胸腺肽联合小剂量复方新诺明治疗肺孢子菌肺炎的临床观察[J].临床合理用药,2015,8(9A):46-47.[18] 杨萱,孙燕,何云,等.艾滋病抗病毒治疗后机会感染的变化和分布状况[J].中国艾滋病性病,2012,18(4):222-238.

[19] 黎灿,梁欣.糖皮质激素在艾滋病合并卡氏肺孢子虫肺炎中的应用[J].中国实用医药,2009,4(16):22-24.

[20] 李铃,古雪,敬雨佳,等.人类免疫缺陷病毒,艾滋病病毒1型艾滋病患者 CD4+T淋巴细胞水平与机会感染及病毒载量的相关性分析[J].中国现代医学杂志,2016,26(2):13-18.

[21] Younng T, Oliphant CE, Araoyinbo I, et al. Co-trimoxazole prophylaxis in HIV: the evidence[J].S Afr Med J,2008, 98(4): 258-259.

[22] 王玉霞,陈立祥,刘丽贞,等.方新诺明预防艾滋病肺部机会性感染 41例效果观察[J].河南预防医学杂志,2010,21(2): 85-86.

[23] 张福杰.国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册[M].第三版.北京:人民卫生出版社,2012:136-140.

[24] 许珺,张峣,韩宁,等.复方新诺明治疗肺孢子菌肺炎后血象变化一例[J].中华实验和临床感染病杂志,2012,6(1):56-57.

[25] 蒋正林.服用复方新诺明必读[J].医药与保健,2013(11): 40-41.

[26] Lim PL, Zhou J, Ditangco RA,et al. Failure to prescribe pneumocystis prophylaxis is associated with increased mortality, even in the cART era: results from the Treat Asia HIV observational database[J].J Int AIDS Soc,2012,15(1):1.

[27] 俞海亮,马烨,刘中夫.HIV感染者和 AIDS 病人使用复方新诺明预防机会性感染的现状及影响因素[J].中国艾滋病性病,2014,20(1):67-70.

[28] Auld AF,Mbofana F, Shiraishi RW,et al.Four-year treatment outcomes of adult patients enrolled in Mozambique's rapidly expanding antiretroviral therapy program[J]. PloS one,2011,6(4):e18453.

[29] Abimbola TO,Marston BJ.The cost-effectiveness of cotrimoxazole in people with advanced HIV infection initiating antiretroviral therapy in sub-Saharan Africa[J].J Acquir Immune Defic Syndr,2012,60(1):e8-e14.

[30] 张向前,习超峰,高艳霞,等.复方新诺明预防性治疗对降低艾滋病抗病毒治疗患者机会性感染的经济学效益评价[J].中国公共卫生管理,2013,29(6):771-773.

Application of TMP-SMZ in AIDS combined with PCP

AIDS as an infectious disease that is spreading with an amazing rate in the world. This disease is not only one of the world's biggest public health issue today, but also a social and economic problem. AIDS has the characteristics of rapid spread, slow onset and high mortality. Opportunistic infection is the major cause of death in AIDS, TMP-SMZ treatment and prevention of AIDS combine with PCP has a good effect.

AIDS; opportunistic infection; PCP; TMP-SMZ; treatment and prevention

R512.91

A

1008-1151(2016)07-0091-03

2016-06-12

贵港市科技攻关项目（贵科攻1209028）。

芮超（1989－），男，安徽芜湖人，广西中医药大学在读研究生，研究方向为感染科常见病研究。