恩替卡韦与干扰素联合抗乙型肝炎病毒治疗进展

400038　重庆　第三军医大学西南医院感染科



恩替卡韦与干扰素联合抗乙型肝炎病毒治疗进展

陈娟王小红

400038重庆第三军医大学西南医院感染科

目前我国慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者人数达2000万人，慢性乙型肝炎仍是我国最常见的传染病之一[1]。抗病毒治疗是目前公认的使病人获益最大的治疗CHB的方法。目前指南推荐的一线抗病毒药物为核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues, NAs)和干扰素(interferon, IFN) 两大类[2,3]。IFN自上世纪80年代就开始用于抗HBV，IFN主要通过诱导产生白介素和促使T细胞生长、增加自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞的溶毒素作用、促进细胞促炎因子的产生、增强抗原提呈细胞功能等作用，从而增强宿主免疫功能，间接抑制HBV复制，且对HBV 仍有微弱的直接抗病毒作用[4,5]。我国已批准普通干扰素IFNα(2a、2b和1b)和聚乙二醇干扰素PEG-IFNα(2a和2b)用于治疗CHB。

NAs能有效抑制病毒复制，生化学及病毒学正常率高，但HBeAg血清学转换率低且不持久，NAs治疗3年累计HBeAg转换率不到40%[3]，即使出现HBeAg转换，并巩固抗病毒治疗后，停药后平均随访59个月，达到持续应答的比例仅31%[6]。对大部分患者来说，停药困难，长期使用可能出现耐药。而IFN疗程确切，有持续免疫调节的作用，小部分病人有望达到HBsAg消失[7]，但存在综合应答率低，抑制病毒复制能力弱，不良反应多的缺点。两类药物都面临着停药后复发，持续应答率低的问题，尤其是未发生HBeAg转换的患者，从病人的长期疾病控制来看，目前单药抗病毒治疗方案疗效并不令人满意。

鉴于两类药物各自的优缺点，为提高IFN疗效，早在2000年开始就有研究拉米夫定(lamivudine，LAM)与IFN联用的报道[8]，近10年来对NAs联合IFN治疗慢乙型肝炎从未间断探索，干扰素与LAM、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)的联合或序贯治疗已初步显示了比单药治疗组病毒应答率、血清学转换率更高，但停药后长期的疗效优越性还未得到证实[9-11]。IFN与NAs联合、序贯治疗是目前临床研究的热点，既往的探索主要集中在LAM及ADV，近年来越来越多关注于高效抗病毒药物恩替卡韦(entecavir,ETV)与IFN两个一线抗病毒药物联用疗效，现就近10年来ETV与IFN联合及序贯治疗研究的进展综述如下。

一、ETV+IFN的联合治疗方案

联合治疗的定义是同时或先后应用2种或2种以上的药物进行CHB抗病毒治疗的策略[12]。主要分为初始联合及序贯治疗，序贯治疗中ETV与IFN的顺序可有不同，也有序贯与联合相结合的方式。联合治疗的方式多种多样，治疗最佳时机和最佳疗程还都在探索当中。目前并没有标准的治疗模式，比较认可的是先用ETV抑制病毒复制，减轻病毒负荷，待机体免疫有所恢复后，再加用或换用IFN以获得长期的免疫控制。

ETV与IFN初始联合治疗或序贯治疗的疗程，目前报道的大多为48周，也有少数24周及96周的研究。4周的ETV预治疗患者再继续IFN治疗48周与IFN治疗48周患者相比，在治疗结束24周并未提高疗效[13]。日本一项小样本的研究对ETV经治患者，换用IFN-α24周，在治疗结束时未见明显HBsAg水平下降[14]，另一小样本研究对NAs治疗患者加上干扰素，48周时(4/10)出现了HBsAg清除，将在48周未达到HBsAg清除的患者延长至96周，新增HBsAg转阴2例[15]。NAs后换用IFN的治疗时间延长至96周的较大样本研究还在进行中，PegIFN单独治疗基因D型慢乙型肝炎患者疗效96周优于48周[16]，IFN使用时间延长理论上能提高累计HBeAg转换率及HBsAg清除率。

二、ETV与IFN联合治疗的目的

据治疗对象不同，ETV与IFN联合目的及方案则不同。由于IFN抗病毒作用有限，特别是对高病毒载量的患者，干扰素疗效较差，通过与ETV联用能提高HBV DNA抑制率和ALT正常率，所以对于抗病毒治疗患者在IFN治疗基础上联合ETV主要是为了提高IFN的抗病毒疗效[17]；对于ETV长期治疗，获得部分应答，即HBV DNA得到长期抑制，生化学指标正常，未发生血清学转换的患者，为缩短治疗时间，提高血清学转换率，减少停药后复发，在ETV治疗的基础上换用或加用IFN，利用其抗病毒后效应，希望实现安全停药 ；尤其对于HBeAg阴性，HBsAg滴度较低的患者，加用或换用IFN，与ETV单药治疗相比，能提高HBsAg清除率，达到“治愈”慢乙型肝炎[18]。此外，尽管LAM与IFN联用可能有降低耐药的作用[19]，但ETV是高耐药基因屏障的抗病毒药物，3年累计ETV耐药发生率仅为3.3%[20]，所以ETV与IFN的联合减少发生耐药并不是主要目的。

三、ETV与IFN联合治疗的疗效

根据目前抗病毒的治疗目标，疗效的评价指标主要包括：HBV DNA抑制率，ALT正常率，HBeAg转换率，HBsAg清除(转换)率，肝脏坏死性炎症和纤维化改善情况，在治疗期间和治疗后“维持/持续应答”情况。几项ETV与干扰素初始联合的研究结果见表1，显示24周或48周的联合治疗在治疗结束时联合治疗组能显示HBeAg转换率、HBV DNA抑制率优于同等治疗时间的ETV或IFN单药治疗组[21-24]，提示联合治疗在治疗结束时能达到较好的疗效。 但干扰素与ETV初始联合的一项研究发现，ETV+IFN初始联合治疗患者24周后，继续ETV治疗与对照组全程ETV治疗在治疗144周停药时比较，两组的ALT正常率、HBeAg转换率是相当的，提示以ETV为基础的治疗中，在开始加入24周的IFN，在ETV治疗结束时并没有提高疗效[25]。Hagiwara等的一项小样本研究通过肝活检提示联合治疗后患者肝脏炎症、纤维化评分均有不同程度改善，检测患者肝内cccDNA水平发现，48周联合治疗组82%(14/17)的患者cccDNA水平下降。目前认为，cccDNA是HBV前基因组RNA复制的模板，由于cccDNA池的存在NAs难以清除肝细胞核内的cccDNA，可能是导致乙型肝炎持续感染的重要因素[26-27]。ETV+IFN初始联合治疗降低了肝细胞cccDNA水平，可能是该疗法停药后复发率降低的基础。但由于样本量小，无停药后长期观察的结果，没有数据支持ETV+IFN初始联合治疗后能减少复发。目前，ETV+IFN的初始联合治疗显示了治疗结束时与单药相比有更好的疗效，但缺乏确切证据表明能提高停药后的持续病毒应答及减少复发，最佳的联合时机及联合疗程尚未确定，所以，与IFN和LAM、ADV类似，目前临床并不推荐ETV与IFN进行初始联合。

序贯治疗大部分研究是使用ETV控制病毒后，再加用或换用IFN，见表2，序贯治疗理论上更合理。一项全球多中心临床研究中HBeAg阳性患者接受ETV治疗24周后，加上PegIFN治疗至48周，达到主要治疗目标(HBeAg消失，HBV DNA<200 IU/mL)继续ETV巩固治疗至72周，未达到治疗目标者延长巩固治疗时间至96周，对照组为单独ETV治疗，在48周时达到主要治疗目标者治疗至72周，否则延长治疗至96周。48周时，序贯联合组与对照组相比，达主要治疗目标为19%对10%,P=0.095，72周时为32%对18%，P=0.032，96周时为31%对20%，P=0.107，HBeAg转换率为26%对13%，P=0.036，序贯联合组HBsAg<1000 IU/mL的比率更高，但无统计学意义。提示ETV控制病毒后序贯IFN联合治疗在治疗结束时及治疗结束后24周HBeAg转换率及HBV DNA抑制率均优于ETV单药治疗。72周停药的患者在停药24周后79%的患者获得疾病缓解( HBeAg消失，HBV DNA<2000 IU/mL,ALT 正常)，而对照组为25%[28]。提示在以ETV为基础的治疗中加入24周IFN治疗可能优于同等疗程的ETV单药治疗。但以IFNα-2a为基础的治疗中加入24周的ETV，在治疗结束与随访24周结束时序贯联合组与IFN治疗组相比，综合应答(HBeAg转换，HBV DNA <1000 拷贝/mL，ALT正常)率差异均无统计学意义，HBeAg转换率及HBsAg消失率并未优于IFN单用组[29]。这与IFN与LAM联用和IFN单用比较的结果是相似的[9]。

对于长期使用ETV治疗部分应答的患者( HBV DNA <1000 拷贝/mL，HBeAg <100 PE IU )，换用干扰素PegIFNα-2a 48周(前8周联用)，HBeAg转换率、HBsAg的消失率高于继续ETV治疗组，尤其是对HBeAg消失且HBsAg<1500 IU/mL的患者，分别有33.3%和22.2%达到HBeAg转换和HBsAg消失。换用PegIFN α-2a组12周HBsAg<200 IU/mL的患者，HBsAg清除率达77.8%，HBeAg转换率66.7%[30]。

表1　初始联合治疗

表2　序贯及序贯联合治疗

因此，聚乙二醇IFN治疗核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者专家会议纪要中也建议，对NAs(包括ETV)治疗部分应答的病人，为提高HBeAg转换率，可以考虑换用或加用IFN治疗，特别是HBsAg水平低的患者，有望达到HBsAg清除[31]。

四、安全性

不同的研究无论是ETV与IFN的初始联合还是序贯(24～96周)治疗，都提示IFN与ETV联用耐受性良好，均未出现叠加的不良反应，二者联用时的不良反应与IFN单药时相似，与IFN单药比较未增加周围神经病变及肌痛发生风险。根据目前的研究，现在认为ETV与IFN的联合治疗是安全的治疗方式。

五、小结

在具有革命性抗HBV药物上市前，联合治疗仍将是最具希望提高抗病毒疗效的措施之一，由于初始治疗后疗效的持久性不明确，ETV与IFN初始联合还需进一步研究。ETV经治患者加用或换用IFN治疗都能提高疗效，但何种方式更优，目前还缺乏可比性的研究，换用IFN也需要注意HBV DNA反弹的问题。联合治疗的同时需要考虑随之增加的经济负担，对于高效抗病毒药物治疗后稳定的病人，是否需要继续治疗至HBsAg清除或转换及其是否真正获益也需要谨慎考虑。

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(本文编辑：冯珉)

(收稿日期：2015-08-04)

通信作者：王小红，Email：wangxhke@126.com