PEG治疗肝性脑病

200080　上海交通大学附属第一人民医院消化科



PEG治疗肝性脑病

沈斐斐陆伦根

200080上海交通大学附属第一人民医院消化科

近期Rahimi等随机对照研究表明聚乙二醇(PEG)治疗肝硬化肝性脑病的急性发作可能优于乳果糖。该项研究的发表，引发了我们一系列的思考。这一结论是否适用于所有患者？在临床工作中是否能达到预期效果？PEG是否适合重复使用以及它的安全性如何？

肝性脑病是肝硬化最主要的并发症之一，它严重影响了患者的生活质量，增加了社会医疗负担[1]。近年来，尽管对肝性脑病的病理生理机制有了更深入的研究，但治疗方法依旧改变甚微。Rahimi等近期发表在JAMA内科学文章提出，慢性便秘患者治疗及肠镜检查前肠道准备常用的泻剂——聚乙二醇3350-电解质溶液(PEG)，可作为乳果糖的替代药物应用于肝性脑病急性发作的治疗[2]。在他们研究中，50例肝硬化肝性脑病发作患者被随机分为乳果糖组(24 h内服用3倍剂量)和PEG组(4 h内服用4 L PEG)(n=25/组)。治疗24 h后评估，主要终点为肝性脑病评分积分(HESA)有临床意义变化(大于等于1分)的患者，PEG组为21/23(91%)，乳果糖组为12/25(52%)，PEG组显著高于乳果糖组。而且相较于乳果糖组来说，PEG组能够更快的缓解患者症状(PEG对乳果糖：平均恢复时间1 d对2 d，P=0.01)。研究表明，对于急性肝性脑病患者，使用PEG治疗效果比乳果糖更佳。

开展肝性脑病相关临床试验在实际中存在很多困难。急性发作和临床情况的不均一性、自发缓解发生可能性、突发因素对病情的影响以及缺乏简单可靠的方法评估疾病程度等使得临床试验开展艰难[3]。可喜的是，Rahimi等基于严谨的研究设计及可靠的统计学数据，使我们清楚看到PEG在肝性脑病急性发作患者中的治疗效果。研究表明，PEG不仅在临床治疗上有极佳的效果，也有助于缩短住院时间，降低医疗成本。然而，这项研究仍存在局限性，比如入组患者需要由研究者进行筛选评估后确定，不可能为盲实验。尽管实验样本量较小，但24 h初评结果足以支持PEG比乳果糖能够更迅速的改善肝性脑病症状这一结论。通过24 h初评，可以发现乳果糖组对肝性脑病I期症状的患者，只有17%(1/6)得到了改善，这比在实际临床工作中得到的比率要偏低一些。我们也无法从现有数据来评估，这一患者群体是否已经使用了足够剂量的乳果糖。此外，在随后的评估中还存在新的问题，两组患者中有一小部分患者在24 h之后被允许同时使用乳果糖，但具体使用方法不详。

尽管PEG溶液价格低廉，应用广泛，但这一研究结论的普适性尚不明确。入组患者都来自同一中心，同时排除了入院7 d之内曾服用利福昔明或新霉素、就诊之前曾服用1个剂量以上的乳果糖患者入组。筛选之后，仍有73%(136/186)的患者由于各种因素退出了研究。患者对PEG大多可耐受，25例患者中19例在4 h之内服用了4 L PEG，只有4例患者是通过鼻饲接受PEG的。没有患者在服用后发生呕吐或吸入性肺炎。基于患者对PEG良好的耐受性，与乳果糖相比，患者更喜欢在4 h内服用4 L PEG溶液来进行治疗。但在试验中心及北美文化圈以外或许很难推广。因此在临床实践中，PEG的适用性可能会低于预期值。

对于肝性脑病严重程度的分级，目前尚无金标准，这也是其临床研究难以进行的一个重要因素。在该项研究中使用的量表，降低了West Haven标准的主观性，进一步优化了对患者精神症状变化程度的评估(尤其是在I期前驱期和II期昏迷前期)[3]。这需要接受过培训的专科医师结合体格检查与神经心理学测试来评估患者病情，这一方法目前已经在一些研究中投入使用。然而肝性脑病患者的神经症状不具有特异性，这就需要另外使用神经心理学和/或神经生理学测试作为辅助诊断的工具。这一方式显得尤其重要，接近一半入组患者均具有轻度肝性脑病症状。上述方法从多种角度评估患者症状可以增加阳性率，也可以与其他相关研究进行交叉对比[3，4]。

从机制学角度来说，乳果糖和PEG均作用于消化道，但是它们的作用机制不同(见图1)[5]。PEG是渗透性溶质，服用后不存在离子交换，几乎不影响肠道水、电解质、维生素的吸收，不干扰肠道正常菌群。乳果糖是不吸收性双糖，可被肠道细菌分解成有机酸，酸化粪便，使其pH值降低。PEG降低氨吸收主要机制在于增加粪便中的氨排泄，而乳果糖还能够影响肠道中氨生成。目前研究表明，通过6 h及24 h评估，可以发现乳(A) PEG是一种不可吸收，不被消化的溶质，可通过渗透性腹泻增加粪便中氨排泄。

(B) 乳果糖为不吸收双糖，可被肠道细菌分解成有机酸，从而降低粪便中PH值。乳果糖和有机酸(可被肠道部分吸收)具有多重疗效。首先，可以引起渗透性腹泻，增加粪便中氨清除量。其次，使结肠环境酸化：(1)通过促进NH3向NH4+转化，增加粪便中氨盐结合；(2)促进尿素酶阴性菌的增殖，从而减少氨生成。最后，乳果糖可减少小肠中谷氨酰胺酶依赖的氨生成，但具体机制尚未明确[8]。

缩写：GLN-dep. NH3 prod：谷氨酰胺酶依赖的氨生成； GLS:谷氨酰胺酶。

图1PEG和乳果糖治疗肝性脑病可能作用机制

果糖(而非PEG)与血氨浓度下降相关。而目前还没有任何证据可以从机制学上阐明PEG的优势。

患者对于乳果糖和PEG均有很好的耐受性，而且不会出现较严重的不良事件，如导致电解质紊乱或肾功能不全。但是根据其他文献报道，使用PEG后会导致血钾水平下降。而低钾血症会使肾脏氨生成增加，促进酸排泄[6]。随后而来的代谢性碱中毒会促使NH4+转化成气态NH3形式，使氨更易于在细胞间扩散。因此在未来的研究中，还需注意PEG潜在因素影响。目前研究表明，PEG会导致血钾水平的下降，这或许是导致PEG未能降低血氨的因素。而PEG是否会影响肠道菌群及导致菌群移位在本项研究中尚未提及。尽管上述问题在肝硬化患者中鲜有报道，但有相关报道表明健康患者服用PEG后会出现肠道菌群变化[7]。而肝硬化患者中，PEG是否会导致影响肠道菌群，导致菌群移位，如果发生这些变化是否对患者有益，都还不甚明了。

综上所述，Rahimi等研究为我们提供了除了目前正处于临床前研究或临床实验的，如鸟氨酸乙酸苯酯、苯丁酸甘油、门冬氨酸鸟氨酸、谷氨酰胺酶抑制剂、二甲双胍、微生态制剂、人工肝分子吸附再循环系统(MARS)等以外治疗肝性脑病的新方法[1]。希望临床医生将来能从中受益，可以根据患者实际情况来选择个性化的治疗方案，开创肝性脑病治疗的新纪元。该项研究的进行同时也引发了我们更多的思考，PEG是否适合重复使用？它的有效性、耐受性及安全性能否得到保证？肾功能不全的患者能否使用PEG？除了肝性脑病急性发作患者，PEG是否适用于所有类型的肝性脑病患者？对于难治性肝性脑病患者PEG是否有效？尽管这些问题需要通过具有更大样本的临床试验来进行进一步的确认，但Rahimi等研究表明，在不久的将来，PEG很可能会成为治疗肝性脑病急性发作患者的良药。

(主要信息来源：Hepatology2015年第61卷第6期)

参考文献

1Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology, 2014,60:715-735.

2Rahimi RS, Singal AG, Cuthbert JA,et al. Lactulose vs polyethylene glycol 3350—electrolyte solution for treatment of overt hepatic encephalopathy: the HELP randomized clinical trial. JAMA Intern Med,2014,174:1727-1733.

3Cordoba J. New assessment of hepatic encephalopathy. J Hepatol, 2011,54:1030-1040.

4Bajaj JS, Cordoba J, Mullen KD, et al. Review article: the design of clinical trials in hepatic encephalopathy—an International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) consensus statement. Aliment Pharmacol Ther,2011,33:739-747.

5Hammer HF, Santa Ana CA, Schiller LR, et al. Studies of osmotic diarrhea induced in normal subjects by ingestion of polyethylene glycol and lactulose. J Clin Invest,1989,84:1056-1062.

6Abu Hossain S, Chaudhry FA, Zahedi K, et al. Cellular and molecular basis of increased ammoniagenesis in potassium deprivation. Am J Physiol Renal Physiol,2011,301:F969-F978.

7Gorkiewicz G, Thallinger GG, Trajanoski S,et al. Alterations in the colonic microbiota in response to osmotic diarrhea. PLoS One,2013,8:e55817.

8van Berlo CL, van Leeuwen PA, Soeters PB. Porcine intestinal ammonia liberation. Influence of food intake, lactulose and neomycin treatment.J Hepatol,1988,7:250-257.

(本文编辑：张苗)

(收稿日期：2015-12-01)