吸烟对老年慢性阻塞性肺疾病患者ICS/LABA治疗疗效的影响

谢娟　张莹　张山　施劲东

(复旦大学附属上海市第五人民医院老年科，*呼吸科，上海　200240)



·论著·

吸烟对老年慢性阻塞性肺疾病患者ICS/LABA治疗疗效的影响

谢娟张莹张山施劲东*

(复旦大学附属上海市第五人民医院老年科，*呼吸科，上海200240)

摘要目的：观察吸烟对吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂(ICS/LABA)治疗中重度慢性阻塞性肺病(COPD) 患者的影响。方法： 选取2013年1月—2013年12月在复旦大学附属上海市第五人民医院老年呼吸科门诊和住院就诊的老年中、重度COPD稳定期患者，依照吸烟情况分为现吸烟组98例和曾吸烟组98例，两组患者均吸入福莫特罗/布地奈德，共治疗6个月。分别于治疗前和治疗3个月、6个月测定患者肺功能[第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比、FEV1/用力肺活量(FVC)百分比]，检测血中白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)浓度，测定糖皮质激素受体(GR)-α 和GR-β免疫阳性外周血单个核细胞(PBMC)比例 ，并进行呼吸困难评分。结果： 曾吸烟组、现吸烟组患者与治疗前相比，治疗3个月、6个月的FEV1%、FEV1/FVC%逐渐上升(P<0.05)，呼吸困难评分逐渐下降(P<0.05)；治疗后血中的TNF-α、IL-8水平逐渐下降(P<0.05)；治疗前后外周血有核细胞GR-α 阳性PBMC数无显著变化(P>0.05)，曾吸烟组治疗6个月GR-β免疫阳性PBMC显著下降(P<0.05)。与现吸烟组相比，曾吸烟组治疗3个月、6个月后FEV1%、FEV1/FVC%上升的幅度更大(P<0.05)，呼吸困难评分下降幅度更大(P<0.05)；曾吸烟组治疗3个月、6个月后TNF-α、IL-8下降幅度更大(P<0.05)；曾吸烟组治疗3个月、6个月后GR-α阳性PBMC数上升的幅度更大，GR-β阳性PBMC数下降的幅度更大(P<0.05)。结论： 对现吸烟及曾吸烟的COPD患者，ICS/LABA都能够改善患者肺功能、缓解呼吸症状、减轻炎症反应、调节糖皮质激素受体。吸烟对ICS/LABA治疗COPD的疗效存在不良影响。

关键词慢性阻塞性肺疾病；吸烟；吸入性糖皮质激素；长效β2受体激动剂

Effect of Smoking on ICS/LABA Therapy for Elderly Patients with COPDXIEJuan,ZHANGYing,ZHANGShan,SHIJinDong*DepartmentofGeriatrics,*DepartmentofRespiratory,TheFifthPeople’sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai200240,China

AbstractObjective： To observe the effect of smoking on inhaled corticosteroids and long-acting beta-2 agonists (ICS/LABA) therapy for patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Methods： Elderly patients with moderate to severe COPD in stable stage, who consulted doctors at Department of Geriatric Respiratory Disease in our hospital or were admitted to our hospital during January 2013 and December 2013, were selected and allocated to smoking group(n=98) or ex-smoker group(n=98). All subjects were treated with inhaled formoterol and budesonide, and the treatment lasted for 6 months. Before treatment and at the 3rd and 6th month of treatment, pulmonary function(FEV1 pred%, FEV1/FVC %), concentration of interleukin-8(IL-8) and tumor necrosis factor-α(TNF-α) in the blood, and glucocorticoid receptor (GR)-α and GR-β positive peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were determined, and meanwhile dyspnea score was evaluated. Results： In both smoking group and ex-smoker group, compared with that before treatment, at the 3rd and 6th month of treatment, the FEV1% and FEV1/FVC% gradually increased (P<0.05), dyspnea score decreased (P<0.05). Blood concentrations of TNF- α and IL-8 decreased gradually after treatment (P<0.05). The percentage of GR-α positive PBMC didn’t change significantly (P>0.05), while the percentage of GR-β positive PBMC decreased significantly at the 6th month of treatment in ex-smoker group (P<0.05). Compared with that in smoking group, FEV1% and FEV1/FVC% in ex-smoker group increased more at the 3rd and 6th month of treatment, while dyspnea score declined more (P<0.05), as well as the TNF- α and IL-8 (P<0.05). At the 3rd and 6th month of treatment, GR-α positive PBMCs increased more in ex-smoker group, while GR-βpositive PBMCs decreased more (P<0.05). Conclusions： For both smokers and ex-smokers with CODP, ICS/LABA can improve pulmonary function, relieve respiratory symptoms, reduce inflammatory reaction, and regulate glucocorticoid receptor. Smoking has negative effect on ICS/LABA treatment.

Key WordsChronic obstructive pulmonary disease; Smoking; Inhaled corticosteroids; Long-acting beta-2 agonists

吸烟是导致慢性阻塞性肺病(COPD)的重要危险因素，影响其发生、发展、疗效、转归等全部病理生理过程[1]。COPD全球倡议和我国COPD诊治指南(2013修订版)公布的COPD药物治疗方案中，对中、重度COPD稳定期患者建议使用吸入糖皮质激素(ICS)和吸入长效β2肾上腺素受体激动剂(LABA)的联合治疗[2-3]。目前有研究发现，吸烟能影响呼吸系统疾病药物的治疗效果，但主要集中在对哮喘治疗的影响[4-5]。关于吸烟是否对ICS/LABA治疗COPD的疗效有影响，相关的研究较少[6]。本研究选择现吸烟以及曾吸烟的老年COPD患者，以探讨吸烟对COPD患者吸入ICS/LABA治疗的影响。

1资料与方法

1.1一般资料选择2013年1月—2013年12月在我院老年呼吸科门诊和住院就诊的中、重度COPD患者，参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2013年修订版)进行诊断、分期和分级[2]。所有入选者年龄60~85岁，依照吸烟情况分为：现吸烟组(一生中连续或累积吸烟6个月或以上，或吸烟包年数>10，包年数= 1年内共吸烟的次数×每次吸烟根数÷20)；曾吸烟组(在进入研究前已戒烟至少1年)。入选者在纳入临床研究前至少有1次COPD急性加重期发作，且需要抗生素或口服糖皮质激素治疗。病例排除标准：伴有其他呼吸系统疾病，如哮喘、间质性肺炎、肺部肿瘤者等；因患有其他疾病而不能使用ICS/LABA治疗者；在纳入研究前4周内因患其他严重疾病需要全身使用激素治疗或高剂量激素治疗(如>500 μg)，或需要使用规则或长期氧疗(>12 h/d)、抗生素治疗等；同时使用β阻滞剂者(若因患其他非相关疾病如高血压而必须使用，在剂量较低的情况下，如不超过200 mg/d)可以纳入)；伴有其他疾病而影响研究的评估。本研究共纳入196例COPD患者，现吸烟组98例，曾吸烟组98例。

1.2治疗方法在纳入期间，所有入组患者经历2周的洗脱期，即均停止使用吸入糖皮质激素及长效β2肾上腺素受体激动剂治疗，而改用吸入沙丁胺醇进行治疗(按需使用)。2周后，两组患者均吸入福莫特罗/布地奈德(每次吸入4.5 μg/160 μg，连续2吸，2次/d；英国阿斯利康制药有限公司生产)。研究期间，如果需要，允许其他药物，如沙丁胺醇、抗胆碱药、茶碱类药等的辅助使用。研究时间共6个月。

1.3观察指标所有患者均于0、3、6个月进行随访。每次随访进行的评估包括，(1)肺功能检测：包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占预计值百分比、FEV1/FVC%；(2)血液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)检测，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)；(3)GR-α和GR-β免疫阳性外周血单个核细胞(PBMC)比例，分离收集PBMC，用免疫细胞化学方法检测，光学显微镜下计数每100个细胞中的免疫反应阳性细胞数，计算出百分比。(4)呼吸困难评分：分值范围为0～4分，分值越高呼吸困难越严重。

2结果

2.1肺功能及呼吸困难评分曾吸烟组、现吸烟组经吸入福莫特罗/布地奈德治疗后，肺功能均逐渐改善，与治疗前相比，治疗3个月、6个月的FEV1、FEV1/FVC逐渐上升，差异有统计学意义(P<0.05)，呼吸困难评分逐渐下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2炎症因子水平的比较与治疗前相比，曾吸烟组、现吸烟组治疗3个月、6个月的TNF-α、IL-8 均逐渐下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3GR-α和GR-β免疫阳性PBMC表达情况免疫细胞化学方法检测结果显示，各组患者PBMC内均有不同程度的GR-α和GR-β表达，其中，GR-α是主要表达类型。与治疗前相比，曾吸烟组治疗3个月、6个月的GR-α阳性PBMC数无显著变化(P>0.05)，GR-β阳性PBMC数逐渐下降，治疗6个月后的差异有统计学意义(P<0.05)。现吸烟组治疗3个月、6个月的GR-α阳性PBMC数无显著变化(P>0.05)，GR-β阳性PBMC数有一定下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1　两组患者治疗前后肺功能及呼吸困难评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表2　两组患者治疗前后TNF-α及IL-8比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表3　两组患者治疗前后GR-α和GR-β免疫阳性PBMC比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.4吸烟对福莫特罗/布地奈德治疗疗效的影响对于肺功能，治疗3个月及治疗6个月后，与现吸烟组相比，曾吸烟组FEV1、FEV1/FVC治疗后上升幅度更大，呼吸困难评分下降幅度更大(P<0.05)。对于炎症因子，治疗3个月及治疗6个月后，曾吸烟组TNF-α、IL-8下降幅度大于现吸烟组，差异有统计学意义(P<0.05)。对于GR-α阳性PBMC，曾吸烟组治疗3个月、6个月上升的幅度大于现吸烟组(P<0.05)；对于GR-β阳性PBMC，曾吸烟组治疗3个月、6个月下降的幅度大于现吸烟组(P<0.05)。见表4。

表4　两组患者治疗后相关指标变化量的比较

3讨论

气道慢性非特异性炎症在COPD 的发生发展中是关键因素，涉及中性粒细胞、肺泡巨噬细胞等炎症细胞以及TNF-α、IL-8 、IL-6等多种炎症介质。阻断慢性炎症过程，抑制炎症介质的释放是COPD 治疗的重要方向[7]。糖皮质激素通过与糖皮质激素受体(GR)结合产生抗炎作用，GR 存在两种亚型：GR-α和 GR-β。糖皮质激素的生理功能主要通过GR-α来介导，GR-β不具有生物学活性，通过与GR-α形成异源二聚体来抑制GR-α的活性[8]。目前ICS/LABA是慢性气道疾病的主要治疗药物，已经被广泛用于COPD患者的维持治疗。许多研究[9]显示，中重度COPD患者吸入ICS/LABA能更有效地改善肺功能、减轻症状、减少急性加重频率、提高生活质量。福莫特罗是一种长效、高选择性β2受体激动剂，布地奈德是一种高效局部抗炎的糖皮质激素，信必可都保是两者组成的混合制剂，两者联合应用有协同作用。本研究对已戒烟与现吸烟的COPD患者，采用福莫特罗/布地奈德联合治疗，发现所有患者经过治疗后，肺功能逐渐改善，呼吸困难评分显著下降，血中TNF-α、IL-8浓度逐渐下降， GR-β免疫阳性PBMC数逐渐下降，说明不论患者现在已戒烟或者仍在吸烟，ICS/LABA治疗COPD都是有效的。

有关吸烟是否能影响ICS/LABA对COPD的疗效，目前相关研究较少，且各研究间也存在有争议。Calverley等[10]认为吸烟对ICS/LABA治疗COPD的作用没有影响。Barnes等[11]对ICS/LABA改善COPD患者的炎症作用进行研究，认为ICS/LABA对现吸烟及已戒烟COPD患者的炎症反应均有改善，并且在已戒烟者中效果更显著。为分析吸烟对ICS/LABA治疗的影响，本研究进一步比较现吸烟组与曾吸烟组治疗前后相关指标变化量的差异。结果显示，相比于现在仍吸烟的患者，已经戒烟患者治疗后FEV1%、FEV1/FVC上升幅度更大，呼吸困难评分下降幅度更大，TNF-α、IL-8下降幅度更大，GR-α阳性PBMC数上升的幅度更大，GR-β阳性PBMC数下降的幅度更大。吸烟影响ICS/LABA的疗效，一方面是因为吸烟影响β2受体激动剂的疗效，使其支气管舒张反应下降[12]；另外，吸烟能使糖皮质激素治疗的敏感性降低，而这种不敏感在患者戒烟后能得到部分逆转[13]，因此已戒烟患者使用ICS/LABA治疗后疗效更显著。

吸烟是COPD发病和死亡的主要危险因素，与非吸烟者相比，吸烟者的肺功能异常和呼吸系统症状的发生率、FEV1的年递减率和因患COPD的病死率显著增加[1]。目前已知戒烟是能改善COPD预后的一种重要方法，但成功戒烟难度很大[14]。本研究结果证实，吸烟对ICS/LABA治疗COPD的疗效存在不良影响，可将此作为提高COPD患者戒烟率的重要途径，大力推广戒烟，以改善COPD的治疗效果。

参考文献

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中图分类号R 563

文献标志码A

通讯作者谢娟，E-mail：abclux@126.com

基金项目：上海市闵行区自然科学研究课题(编号：2011MHZ12)