贝伐单抗联合PC化疗方案治疗复发性卵巢癌的疗效研究

陈　甦，金　松，郑小妹



贝伐单抗联合PC化疗方案治疗复发性卵巢癌的疗效研究

陈甦，金松，郑小妹

[摘要]目的探索贝伐单抗（BEV）联合紫杉醇、卡铂（PC方案）治疗复发性卵巢癌的疗效和安全性。方法将78例一线化疗后在3～6个月内复发的卵巢癌患者随机分为3组，每组26例，3 w为1个治疗周期。PC组于每周期第1、8 d静脉滴注紫杉醇175 mg/m2，第1 d静脉滴注卡铂400 mg/m2；BEV组于每周期第1 d给予BEV 15 mg/kg；联合组在PC组化疗方案的基础上，于每周期第1 d化疗结束1 h后静脉滴注BEV 15 mg/kg。每例患者至少接受3个周期的治疗，比较3组在临床缓解率（RR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和不良反应方面的差异。结果PC组RR为34.62%，DCR为69.23%，中位PFS和OS分别为5.81、13.27个月；BEV组RR为38.46%，DCR为76.92%，中位PFS和OS分别为6.50、14.69个月；联合组RR为69.23%，DCR为96.15%，中位PFS和OS分别为8.08、16.65个月。联合组在RR、DCR、中位PFS和中位OS上均高于PC组和BEV组（P＜0.05），而PC组与BEV组之间则均无显著性差异（P＞0.05）；3组间的毒副反应无显著性差异（P＞0.05）。结论BEV联合PC方案治疗复发性卵巢癌，可较好地缓解患者病情，改善患者生存时间，且未明显增加毒副反应。

[关键词]贝伐单抗；紫杉醇；卡铂；复发性卵巢癌；疗效

肿瘤细胞减灭术辅以术后化疗是卵巢癌的主要治疗手段，初治患者完全缓解率较高，但半数以上的患者会复发[1]。紫杉醇联合卡铂的PC方案是卵巢癌一线化疗的首选方案[2]，但治疗复发性卵巢癌疗效却不够理想[3]。近年来，靶向药物对卵巢癌的疗效和安全性逐渐成为研究的重点。贝伐单抗（BEV）是一种新型的重组人源性抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，其用于卵巢癌一线治疗已有报道，但用于二线治疗的研究还很少。本研究采用BEV联合PC方案治疗复发性卵巢癌，对其疗效和安全性报道如下。

1　资料与方法

1.1病例资料选择我院2010年1月～2012年12月收治的78例复发性卵巢癌患者为研究对象，均在手术后接受过以铂类为主的化疗，缓解后3～6个月内复发，影像学检查证实存在1个以上的可测量病灶，Karnofsky评分（KPS）＞60分，预计生存期＞3个月。纳入标准：外周血象和心肝肾功能无明显异常，无腹水、严重高血压、糖尿病等并发症和疾病；既往未接受过BEV治疗。研究方案获得医院伦理委员会批准，并征得患者及其家属知情同思。根据患者的入院顺序进行编号，采用随机数字表法将患者随机分入PC组、BEV组、联合组。3组在年龄、初治化疗周期、复发时间间隔、病理分型等一般资料方面比较无统计学差异（P＞0.05，表1）。

1.2治疗方法以3 w为1个治疗周期，每例患者至少接受3个周期的治疗。PC组：于每周期第1、8 d静脉滴注紫杉醇注射液（亚宝药业集团股份有限公司，国药准字H20084099）175 mg/m2，滴注时间3 h以上；第1 d静脉滴注完紫杉醇后给予卡铂（辰欣药业股份有限公司生产，国药准字H20059008）400 mg/m2。为防止过敏，可在滴注紫杉醇前12 h和6 h时各口服地塞米松10 mg。BEV组：每周期第1 d将BEV（罗氏制药公司，注册证号S20120068）15 mg/kg加入100 m1 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，滴注时间60 min。联合组：化疗方案同PC组，另在每周期第1 d化疗结束1 h后，静脉滴注BEV 15 mg/kg。每周期给药前均行血常规、血生化和尿常规检查，用药过程中监测血压和心率变化。

1.3疗效及安全性评价近期疗效，采用WHO《实体瘤客观疗效评价标准》进行评定，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。CR、PR视为临床缓解，CR、PR、SD视为疾病控制，计算临床缓解率（RR）及疾病控制率（DCR）。治疗结束后随访2年，记录患者从开始治疗至死亡或末次随访的时间（称为总生存期，OS）和从开始治疗至出现疾病进展或末次随访的时间（称为无进展生存期，PFS）。患者接受1个疗程治疗后，开始评价其毒副反应，按美国国家癌症研究院（NCI）的常见毒性标准3.0版分为0～4级。

1.4统计学方法数据采用SPSS 14.0软件分析。计量数据以±s表示，计数数据以例数和百分比表示。计量数据的组间比较采用Student t检验，生存数据的组间比较采用Log-rank检验；计数资料组间比较采用X2检验和Wi1coxon秩和检验，P＜0.05为差异有统计学思义。

2　结果

2.13组治疗情况PC组平均治疗（5.46±2.43）个周期，BEV组平均治疗（5.65±1.98）个周期，联合组平均治疗（5.58±2.11）个周期，3组治疗时间上无显著差异（P＞0.05）。

2.23组疗效比较联合组在RR、DCR、中位PFS和中位OS上均高于PC组和BEV组（P＜0.05），而PC组与BEV组之间则均无显著性差异（P＞0.05），见表2。

2.33组安全性比较患者毒副反应主要为血液学毒性和胃肠道反应，多为1～2级，3～4级毒性反应较少，且对症治疗后均可缓解。3组间在血液学毒性和胃肠道反应等方面的毒副反应无显著性差异（P＞0.05）。BEV组和联合组有少数病例出现高血压和鼻出血，经对症处理后均缓解，而PC组未出现此种毒副反应，3组间发生率无显著性差异。见表3。

3　讨论

血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成的关键驱动因素，也是卵巢癌的独立预后因素[4]。VEGF可以诱导内皮细胞的增殖和有丝分裂，使血管壁通透性增加，从而导致血浆蛋白渗透到血管外空间，产生纤维蛋白样微环境，为微血管和肿瘤生长提供基础，其表达水平与肿瘤组织的血管化程度、组织学恶性程度、晚期并发症的发生及患者生存率的降低存在显著正相关[5]。

表1　3组一般资料比较（n＝26）

表2　3组近期疗效及PFS、0S的比较（n＝26）

表3　3组毒副反应比较（＝26）

BEV可以选择性地抑制VEGF的活性，从而抑制内皮细胞的增殖，减少新生血管的生成，使肿瘤细胞无法获得生长所需的营养物质而停止生长甚至死亡[6]；还可以使肿瘤血管正常化，从而将氧、营养物质和药物更好地递送进入瘤体内部，增强化疗效果[7]。临床研究发现，BEV单药或联合化疗在结直肠癌、肺癌、前列腺癌等多种癌症的治疗中均表现出良好效果，在卵巢癌的一线治疗中也获得了较好的疗效。GOG0218试验[8]发现，BEV联合化疗可显著提高卵巢癌一线化疗的效果，ICON-7研究项目[9]发现，BEV联合PC方案可延长卵巢癌患者PFS时间。然而，采用BEV联合化疗治疗复发性卵巢癌的疗效和毒副反应研究还很少。

本研究结果发现，联合组临床缓解率为69.23%，显著高于PC组和BEV组，提示BEV联合PC方案可更有效地缓解患者病情。本研究联合组缓解率高于先前文献[10-11]报道的40%左右的有效率，可能与本研究患者应用BEV治疗较早有关。先前文献既往的化疗周期一般在5个以上，本研究中患者开始BEV治疗前的既往化疗周期略高于4个，且未包含难治性卵巢癌患者，这与Richadson等[12]发现的尽早开始BEV联合化疗方案治疗复发性卵巢癌，可获得较高的临床缓解率、临床控制率一致。联合组中位PFS和中位OS分别为8.08、16.65个月，均显著高于PC组和BEV组，说明BEV联合PC方案可有效延长患者的PFS和OS。

本研究患者毒副反应主要为血液学毒性和胃肠道毒性，以1～2级为主，在白细胞减少、中性粒细胞减少方面存在少量的3～4级毒性反应，对症治疗后均缓解。联合组特发了3例高血压和1例鼻出血，发生率与Hick1in等[13]报道一致，未见胃穿孔、蛋白尿等严重反应，对症治疗后患者均可耐受。3组在毒副反应方面无显著性差异（P＞0.05），提示BEV联合PC方案未显著加重毒副反应，安全性较好。

综上所述，BEV联合PC方案治疗复发性卵巢癌，可较好地缓解患者病情，改善患者生存时间，且未明显增加毒副反应。当然，本研究观察时间还不够十分充分，样本量也较为有限，这有待于更为全面的大规模、多中心临床试验来进行远期疗效、安全性与患者生存质量验证。

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TheraPeutic effects of beVacizumab combined with Pac1itaxe1-carboP1atin chemotheraPy on Patients with recurrent oVarian cancer

Chen Su，Jin Song，Zheng Xiaomei

DePartment of Gynaeco1ogy and Obstetrics，Affi1iated HosPita1 of Hainan Medica1 Co11ege，Haikou，Hainan，570102，China

[Abstract]ObjectiVe To exP1ore the theraPeutic effects of beVacizumab（BEV）combined with Pac1itaxe1-carboP1atin（PC）chemotheraPy on Patients with recurrent oVarian cancer and the safety. Methods SeVenty eight Patients with oVarian cancer recurrent within 3 to 6 months after the first-1ine treatment scheme of chemotheraPy were random1y and aVerage1y diVided into 3 grouPs. Three weeks was a treatment cyc1e. PC grouP was giVen intraVenous driP with 175 mg/m2Pac1itaxe1 on day 1 and 8 of eVery treatment cyc1e and 400 mg/m2carboP1atin on day 1. BEV grouP was giVen 15 mg/kg BEV on day 1 of eVery treatment cyc1e. Combination grouP was giVen intraVenous driP with 15 mg/kg BEV additiona11y 1 hour after the chemotheraPy regimen on day 1 of eVery cyc1e based on same chemotheraPy as PC grouP. Each Patient receiVed at 1east 3 cyc1es of treatment. ComParison was made in the c1inica1 resPonse rate （RR），disease contro1 rate（DCR），Progression-free surViVa1（PFS），oVera11 surViVa1（OS），and adVerse reactions among the three grouPs. Resu1ts In the PC grouP，the RR，DCR，and median PFS and OS were 34.62%，69.23%，and 5.81 and 13.27 months，resPectiVe1y. In the BEV grouP，the RR，DCR，and the median PFS and OS were 38.46%，76.92%，and 6.50 and 14.69 months，resPectiVe1y. In the combination grouP，the RR，DCR，and the median PFS and OS were 69.23%，96.15%，and 8.08 and 16.65 months，resPectiVe1y. The indexes aboVe in the combination grouP were significant1y higher than those in the PC and the BEV grouP（P＜0.05），whi1e the difference between the 1atter two grouPs was no significant（P＞0.05）. There were no significant differences in the toxic and adVerse reactions among the three grouPs（P＞0.05）. Conc1usion The treatment with BEV combined with PC regimen on recurrent oVarian cancer can a11eViate the Patient's condition and imProVe their surViVa1 and do not increase adVerse reactions obVious1y.

[Key words]beVacizumab；Pac1itaxe1；carboP1atin；recurrent oVarian cancer；theraPeutic effect

收稿日期：（2015-10-11）

文章编号1004-0188（2016）02-0154-04

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2016.02.014

中图分类号R 737.31

文献标识码A

作者单位：570102海口，海南医学院附属医院妇产科