白细胞介素31在自身免疫及变态反应性疾病中的研究进展

王　颖，苏　娟

(青海大学 附属医院血液风湿科，西宁 810001)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：390- 396

白细胞介素31(interleukin- 31，IL- 31)是2004年新发现的gp130/IL- 6家族成员。随着对其研究不断深入，国内外学者发现IL- 31在多种疾病中起重要作用。其在自身免疫病及变态反应性疾病中的作用近年来也受到广泛关注。本文将对IL- 31生物学特性及IL- 31在自身免疫及变态反应性疾病中的研究进展进行综述。

IL- 31及其受体结构与生物学功能

IL- 31及其受体结构

IL- 31属于gp130/IL- 6家族成员，其编码基因位于人体12q24.31上。人IL- 31 cDNA编码由164个氨基酸组成的前体肽链。成熟的IL- 31分子由141个氨基酸组成，其空间结构为一个由4个α螺旋构成的螺旋束。

IL- 31在正常生理情况下表达水平较低，主要由活化的CD4+Th2细胞、肥大细胞、单核/巨噬细胞及树突状细胞产生[1- 2]。IL- 31功能受体是由IL- 31受体α(interleukin- 31 receptor α，IL- 31RA)和人制瘤素M受体(oncostatin M receptor，OSMR)组成的异源二聚体复合物。IL- 31受体又可分为膜型及可溶性受体，膜型受体主要分布在活化的单核细胞、巨噬细胞、髓系祖细胞、表皮角质细胞、嗜酸粒细胞、上皮细胞和淋巴细胞中，并在皮肤及支气管组织中表达水平较高。

目前对于IL- 31 受体之间关系的报道较少，有待深入研究。Chattopadhyay等[3]研究发现，多次给小鼠皮内注射IL- 31可使其背根神经节胞体表达IL- 31RA和OSMR增加。由此推测，IL- 31可能促进其两种功能受体共同表达，两种功能受体间可能存在协同作用。此外，有研究证实，OSMR可以结合IL- 31，发挥中和IL- 31的作用，可见其膜型受体与可溶性受体间可能存在拮抗关系[4]。

IL- 31生物学功能

IL- 31与其受体IL- 31RA、OSMR胞外区结合位点结合后，受体胞内区募集并活化JAK1/2激酶。其中，经IL- 31RA激活的JAK激酶以磷酸化方式激活STAT1/3/5信号通路，而经OSMR激活的JAK激酶可激活PI3k/AKT信号通路及MAPK信号通路超家族中的ERK、P38和JNK信号通路，促使靶基因转录(图1)，发挥多种生物学功能。

调节造血：Broxmeyer等[5]研究发现，与野生型小鼠相比，IL- 31R-/-小鼠骨髓及脾脏中较不成熟的造血祖细胞(hematopoietic progenitor cells，HPC)数量明显减少、循环状态减弱，且体外实验发现IL- 31虽不能促进HPC增殖，但可明显延长其存活时间。由此推断，IL- 31可能通过延长HPC存活时间以增加HPC数量，进一步发挥造血调控作用。

调节细胞增殖与迁移：IL- 31可调节正常细胞增殖。Chattopadhyay等[6]研究发现，IL- 31通过激活STAT3信号通路抑制肺上皮细胞增殖。而Feld等[7]发现，IL- 31可以促进感觉神经增殖。此外，IL- 31亦可调节肿瘤细胞增殖与迁移。Ferretti等[8]研究发现，IL- 31可通过激活STAT1/3、ERK1/2及AKT信号通路促进滤泡性淋巴瘤增殖。IL- 31亦可通过活化上述信号通路促进结肠癌肠上皮细胞迁移，并在结肠癌肠上皮细胞细胞浓度低时抑制肠上皮细胞增殖，在其浓度高时丧失抑制活性，甚至促进结肠癌肠上皮细胞增殖[9]。可见IL- 31调节细胞增殖作用受细胞类型、细胞浓度等因素影响。

调节炎性因子：(1)趋化因子：Dillon等[10]研究发现，人角化细胞在IL- 31刺激下可诱导编码CXC趋化因子配体1(CXCL1)、趋化因子(CCL)17、CCL19、CCL22、CCL23、CCL4及CCL1等趋化因子的基因表达。而后者在胃癌、乳腺癌等恶性肿瘤生长、增殖、转移、侵袭与血管新生等方面发挥重要作用。IL- 31可能通过诱导上述多种趋化因子表达影响肿瘤疾病进程。(2)基质金属蛋白酶：Andoh等[11]发现IL- 31可与Th17细胞协同促进基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)- 1、MMP- 3等表达。

图1IL- 31信号转导通路示意图

Fig1Signal transduction pathways of IL- 31

IL- 31可能通过促进MMP- 1、3表达在类风湿关节炎及骨关节炎骨破坏、肿瘤侵袭性转移等方面发挥作用。(3)白细胞介素与肿瘤坏死因子：黄海良等[12]研究发现,转染至HaCaT细胞的外源性人IL- 31可以促进IL- 6、TNF- α的表达。此外，IL- 31可抑制嗜酸粒细胞凋亡，活化并诱导该细胞释放促炎因子IL- 6等[13]，以促进Th2型免疫反应。IL- 31可通过促进上述促炎因子分泌参与炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、特应性皮炎等多种炎性疾病。

参与免疫反应：(1)对单核细胞的作用：干扰素-γ、脂多糖可激活抗原提呈细胞中的单核细胞，并能刺激单核细胞表面表达IL- 31RA及OSMR受体[10]。由此推测，IL- 31可能在调控单核细胞参与抗原提呈中发挥作用。(2)对Th2型免疫反应的作用：IL- 31在以Th2型免疫反应起主导作用的疾病中发挥重要作用。IL- 31在支气管哮喘、过敏性鼻炎、银屑病等Th2型免疫反应为主的疾病中表达水平均升高，且与疾病严重程度相关[14- 17]。由此推测，IL- 31可能在Th2型免疫反应起主导作用的疾病中起促炎作用。但Perrigoue等[18]对以Th2型免疫反应为主的曼氏血吸虫病动物模型研究发现，与野生型小鼠相比，IL- 31Rα-/-小鼠在曼氏血吸虫感染后淋巴组织中Th2型细胞因子IL- 4、IL- 5及IL- 11表达水平升高，其肺部由Th2型免疫介导的肉芽肿病灶周围炎性细胞浸润明显增多。据此推测，IL- 31可能通过较复杂细胞因子网络体系及信号通路在Th1/Th2细胞免疫失衡相关疾病中发挥作用。

此外，IL- 31还参与肺纤维化进程[19]，在肺间质纤维化各阶段均表达，尤其是中后期。这可能为肺间质纤维化治疗提供新靶点，但其具体机制尚未阐明。IL- 31作为一种新发现的细胞因子，其更多的功能及作用仍有待进一步研究。

IL- 31与变态反应性疾病

IL- 31与支气管哮喘

支气管哮喘是一种由多种细胞及其组分参与的慢性炎性疾病。该病免疫学机制涉及Th1/Th2细胞亚群失衡，其中Th2型细胞数量增多及功能相对亢进。IL- 31在哮喘患者血清中表达水平升高，且其受体IL- 31RA、OSMR在该病肺组织中表达水平亦升高[14]，进而促进该病Th2型炎性反应。此外，IL- 31可诱导肺泡上皮细胞表达CCL5、CCL6、CCL11等哮喘相关趋化因子[20]，进而促进中性粒细胞、嗜酸粒细胞释放炎性介质，引起气道痉挛。可见，IL- 31与该病严重程度相关，可作为哮喘疾病活动及病情评价指标，亦有望成为哮喘治疗新靶点。

IL- 31与特应性皮炎

特应性皮炎是一种以急性加重与缓解为特征伴有皮肤瘙痒的慢性炎性皮肤病。该病瘙痒症状主要由组胺、神经肽、蛋白酶、激酶及引起瘙痒的细胞因子等参与。其中IL- 31作为引起瘙痒症状的细胞因子之一，在特应性皮炎患者血清中表达升高，且与瘙痒程度相关[21]。特应性皮炎患者还存在IL- 31单核苷酸多态性，其中AAA基因型与IL- 31的水平呈正相关且与疾病严重程度相关[22]。Kasutani等[23]通过对IL- 31诱导的特应性皮炎动物模型研究发现，IL- 31受体抗体能有效改善特应性皮炎动物模型的耳部肿胀及皮损程度，且IL- 31诱导的瘙痒症状不能为目前临床上治疗特应性皮炎的药物所缓解，可见IL- 31在特应性皮炎疾病进程中起重要作用。此外，IL- 31还可通过与嗜酸粒细胞表面受体结合发挥抑制嗜酸粒细胞凋亡，活化并诱导其释放促炎因子[13]，进而参与特应性皮炎进程。由此推测，通过拮抗IL- 31可为临床治疗提供帮助。

IL- 31与变应性接触性皮炎

变应性接触性皮炎(allergic contact dermatitis，ACD)是机体接触某些变应原引起的一种变态反应性疾病。IL- 4、IL- 13、IL- 31等细胞因子在该病发病中发挥重要作用，且IL- 31表达水平与前两者相关，且与该病瘙痒症状相关[24- 25]。魏培[26]研究发现，兔抗人IL- 31多克隆抗体可使皮炎模型小鼠皮肤致炎的炎性细胞水平及血清中炎性因子水平减低。可见，通过检测IL- 31水平可反映ACD疾病活动及转归，并为该病治疗提供新思路。

IL- 31与过敏性鼻炎

过敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是一种由体外环境中过敏原作用于机体以鼻腔黏膜Th2型免疫反应为主的过敏性疾病。AR患者鼻黏膜组织中IL- 31及IL- 31RA表达水平升高[27]，且IL- 31可诱导气道上皮细胞黏蛋白5AC基因表达，促黏液分泌，引起鼻部卡他症状。Liu等[15]发现，IL- 31在AR患者血清及鼻腔灌洗液中表达水平升高并能增强Th2型炎症进程。据此推测，IL- 31可作为AR病情评估指标，可通过抑制IL- 31产生以抑制该病的Th2型炎症反应，从而达到减轻症状、控制疾病活动的目标。但IL- 31在该病中是否发挥主导作用有待进一步研究。

IL- 31与自身免疫性疾病

IL- 31与IBD

IBD包括溃疡性结肠炎、克罗恩病，其病因与发病机制尚未完全阐明，主要涉及免疫、遗传、内分泌及环境等方面。其中，机体免疫机制异常，尤其肠黏膜免疫系统功能异常，在该病发病中起重要作用。IL- 31在IBD患者肠黏膜中表达水平升高，且能与Th17细胞生成的IL- 17A协同促使参与IBD发病的促炎因子IL- 6、MMP- 1、MMP- 3及趋化因子CXCL8、CXCL1等表达[11]。此外，IL- 31还可促进TNF-α表达[12]，而后者在IBD发病中起重要作用[28]，且TNF-α拮抗剂已用于临床治疗IBD，虽取得了一定疗效，但仍有部分患者病情未能控制。基于IL- 31在该病中的作用，可为IBD靶向治疗提供更广阔的思路。

IL- 31与银屑病

银屑病是一种免疫紊乱性疾病，其发病机制目前仍未明确。Th17细胞在银屑病发病中发挥重要作用，且通过抑制该细胞产生可明显减轻银屑病病情[29]。研究发现，银屑病患者血清中IL- 31水平升高，进展期表达水平高于稳定期，治疗后血清中IL- 31水平较治疗前减低，且IL- 31水平与皮损严重程度呈正相关[16- 17]。这提示IL- 31参与银屑病炎症过程，可通过检测血清中IL- 31水平评估病情。Bilsborough等[30]研究发现，中期控制IL- 31水平可诱导小鼠CD4+T细胞分化为Th17细胞。据此推测，IL- 31可能通过促进Th17细胞分化参与疾病进程。IL- 31可能为银屑病靶向治疗提供新方向，但对于IL- 31如何参与银屑病发病仍有待于深入研究。

IL- 31与类风湿关节炎

类风湿关节炎是一种以对称性多关节炎为主要表现的自身免疫性疾病，其具体发病机制尚不清楚。类风湿关节炎患者存在多种细胞因子活化，其中IL- 6、IL- 11、OSMR、白血病抑制因子作为IL- 6家族成员，在类风湿关节炎炎症及关节破坏中发挥重要作用。IL- 31可促进IL- 6、TNF-α表达，且通过控制IL- 31水平可诱导小鼠CD4+T细胞分化为Th17细胞[12,30]。Th17细胞可促进多种促炎因子TNF-α、IL- 6、IL- 8及MMP等表达[31- 32]，在类风湿关节炎疾病进程及类风湿关节炎并发骨破坏中起重要作用。此外，类风湿关节炎患者存在较高的骨质疏松发生率[33]。IL- 31基因多态性与女性类风湿关节炎患者血清中提示骨破坏指标抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-CCP)产生有关[34]，且IL- 31在绝经后骨质疏松患者血清中表达水平显著高于同龄无骨质疏松者[35]。据此推测IL- 31可能通过调控上述炎性因子水平或调节骨代谢参与类风湿关节炎疾病进程。但对于IL- 31在类风湿关节炎患者中表达如何及其在类风湿关节炎疾病进程中发挥怎样的作用，目前国内外尚无相关研究及报道，有待进一步探究。

IL- 31与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种系统性自身免疫性疾病。系统性红斑狼疮患者T细胞中磷酸化STAT3及总STAT3水平升高，且通过抑制STAT信号转导可减少系统性红斑狼疮患者T细胞迁移[36]。作为JAK/STAT信号通路激活因子IL- 31，其在系统性红斑狼疮患者中存在IL- 31基因rs7977932 C/G多态性且在系统性红斑狼疮患者血清中表达升高[37]。通过抑制IL- 31可能为系统性红斑狼疮治疗提供新方向。但对于IL- 31在该疾病中发挥如何作用，目前国内外尚未相关研究及报道。针对IL- 31的靶向治疗也有待进一步探讨。

IL- 31与贝赫切特病

贝赫切特病(Behcet’s disease，BD)是一种以血管炎为特征的自身免疫性疾病，其主要表现为复发性口腔及生殖器溃疡、复发性眼葡萄膜炎、结节红斑等。Takeuchi等[38]研究发现，BD患者外周血单核细胞在光感受器间维生素A类结合蛋白(interphotoreceptor retinoid binding protein，IRBP)刺激下分泌IL- 31较健康组增多，应用英夫利昔单抗治疗后无复发性葡萄膜炎BD患者外周血单核细胞在IRBP刺激下产生IL- 31较治疗前减少，而伴有复发性葡萄膜炎BD患者外周血单核细胞受IRBP刺激产生的IL- 31于治疗前后变化不大。IL- 31可能通过错综复杂的细胞因子网络体系参与该病进程，但具体机制尚不明确。

IL- 31与川崎病

川崎病是一种以系统性血管炎为特征的自身免疫性疾病。其严重的并发症为心血管系统损害，可形成冠状动脉扩张、冠状动脉瘤。Tseng等[39]研究发现，川崎病活动期患者血清中IL- 31水平减低，病情控制后IL- 31水平明显升高，且川崎病并发冠状动脉病变患者与未并发冠状动脉病变患者相比，其血清中IL- 31水平较高。据此推测，IL- 31可作为预测该病合并冠状动脉病变形成的监测指标，为疾病预后评估提供一定依据。

IL- 31与肥大细胞增多症

肥大细胞增多症患者IL- 31 IVS2+12AA基因型及IVS2+12A等位基因频率明显增高，且与该病疾病发生风险相关[40]。此外，Hartmann等[41]研究发现，肥大细胞增多症患者皮肤及骨髓中肥大细胞可以分泌IL- 31，其血清中IL- 31水平升高，且IL- 31水平与该病严重程度、骨髓中肥大细胞浸润程度、该病诊断与病情监测的重要指标类胰蛋白酶水平呈正相关。由此推测，IL- 31在该病中发挥重要作用，IL- 31可成为该病病情评估指标，并有望为该病治疗提供新方向，但具体机制仍待进一步研究。

结　　语

IL- 31作为IL- 6家族成员，其作用涉及细胞增殖、造血、炎症及免疫反应等诸多方面，还可参与多种自身免疫病及变态反应性疾病病理过程。因此，进一步深入研究IL- 31功能及作用可为多种自身免疫病、变态反应性疾病的发病机制研究及治疗提供帮助。目前国外一项随机、双盲、安慰剂对照研究发现[42]，人源性IL- 31RA单克隆抗体CIM331可以明显改善特应性皮炎患者瘙痒症状，且严重药物不良反应事件少。这为特应性皮炎针对IL- 31的靶向治疗提供了可能。但目前对于IL- 31在上述疾病具体发病机制中的作用仍存在许多尚未阐明的问题，如其潜在激活免疫系统致疾病加重，抑或显著抑制免疫系统引起机体免疫力低下等风险。故针对IL- 31的靶向治疗仍需进一步探究。

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