胃内微生态与胃癌关系研究进展

徐国强， 张尤历， 袁英雪， 王文兵

(1. 江苏大学附属医院消化科, 镇江 212002； 2. 江苏大学 生命科学研究院， 镇江 212002)

胃内微生态与胃癌关系研究进展

徐国强1， 张尤历1， 袁英雪1， 王文兵2

(1. 江苏大学附属医院消化科, 镇江 212002； 2. 江苏大学 生命科学研究院， 镇江 212002)

摘要胃癌是世界范围内常见的消化系统肿瘤。幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染相关性胃炎是胃癌发生的主要危险因素。Hp感染人群中胃癌发生的风险受胃内微生物菌群、免疫功能和环境等因素的影响。近年来研究发现，胃肠微生态与胃癌发生发展密切相关。从以下几个方面对胃内微生态与胃癌关系进行综述，即Hp与胃癌的关系、胃内微生态在胃癌中的改变、胃内微生态在胃癌发生发展中的作用以及其与Hp之间的相互作用、微生物制剂对胃癌的预防。探讨微环境在胃癌发生中的作用，为该病的临床治疗提供借鉴。

关键词胃癌；幽门螺旋杆菌；胃内微生态

胃癌是肿瘤相关死亡的第二大原因[1]，是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年大约有40万新增胃癌病例，死亡约30万人[2]。胃癌的发生、发展是一个多因素、多步骤的复杂过程，慢性幽门螺杆菌感染是胃癌发生的主要危险因素。人体的胃肠道菌群构成一个庞大、复杂的微生态系统，参与物质代谢、促进机体免疫系统的发育和抑制病原菌定植等生理作用。研究发现，胃肠道微生态在胃癌的发生、发展过程中起重要作用。肠道菌群平衡的慢性改变可以促进很多疾病的发生，其中包括肿瘤。本文就胃内微生态与胃癌关系研究进展作一综述。

1Hp与胃癌

Hp为长期定植在人胃黏膜的革兰染色阴性、微需氧致病菌，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌的发生密切相关[3]，并且世界卫生组织国际癌症研究中心将Hp列为胃癌的Ⅰ类致癌因子[4]。在“慢性胃炎→胃黏膜萎缩→肠化生→异型增生→胃癌”这个癌变模式中，Hp可能发挥先导作用[5]。Hp主要通过致病因子细胞毒素相关蛋白A(CagA)和空泡毒素相关蛋白A(VagA)参与胃癌的发生发展。Teng等[6]研究表明Hp与胃癌细胞共培养，可以引起let-7b表达下调，TLR4表达上调，NF-κB蛋白活化，COX-2和CyclinD1表达增加，let-7b在转录后水平调节TLR4表达，通过MyD88依赖途径抑制NF-kB活化，表明Hp感染可以引起宿主细胞复杂的免疫应答信号传导。Hp可以通过CagA依赖的方式抑制miR-320表达，上调抗凋亡蛋白Mcl-1表达，从而减少凋亡发生，增加了胃癌发生的风险[7]。Hayashi[8]等研究发现Hp cagA可以通过上调c-myc，DNA甲基转移酶和Zeste homologue 2基因增强子(enhancer of zeste homologue 2, EZH2) 表达，进而引起组蛋白和DNA甲基化引起let-7表达的减少，从而激活了Ras信号通路，参与胃癌的发生发展。

2胃内微生态在胃癌中改变

胃癌是癌症相关死亡的主要原因之一，晚期胃癌的治疗仍未取得任何有效的突破，胃癌患者仍将面临较差的预后。胃癌发展的分子机制仍未完全阐明胃癌患者预后不佳的主要原因。明确胃癌发生发展的具体机制将为胃癌诊断治疗提供新的视野。目前胃内复杂的微生态系统引起了广大研究者的注意。在发生疾病或者药物治疗时，胃的生理条件发生改变有利于一些外来细菌的胃内定植。Bik等[9]通过基因测序发现，胃内菌群共有128个种系型，分属于8个门，其中优势菌群占5个门，分别是拟杆菌门、厚壁菌门、梭杆菌门、放线菌门和变形菌门。Dicksved等[10]通过对10名胃癌患者的癌旁胃黏膜组织和5名消化不良患者的正常胃黏膜组织基因序列分析，共发现102个种系型，这些细菌被归为5个门：厚壁菌门、拟杆菌门、梭杆菌门、变形菌门和放线菌门，并且菌群构成在胃癌患者和消化不良患者之间无明显差异，但胃癌患者胃黏膜中Hp数量较少，主要菌群为链球菌、乳杆菌，韦荣球菌和普氏菌。Aviles-Jimenez等[11]通过基因芯片比较非萎缩性胃炎、肠上皮化生和肠型胃癌中胃内微生物差异，结果发现在胃癌患者胃黏膜中卟啉单胞菌属、奈瑟氏菌属、链球菌属减少，乳酸菌(Lactobacilluscoleohominis)、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)和毛螺菌(LachnospiraBryantandSmall)增加，表明这些细菌可能在由胃炎→肠上皮化生→胃癌这一过程中发挥作用。

3胃内微生态在胃癌发生发展中的作用

胃肠道菌群在人体的健康和疾病过程中发挥着重要的作用。胃肠道微生态系统失调会引起很多疾病的发生，如肠易激综合征、炎症性肠病、肥胖症、Ⅰ型糖尿病及胃肠道恶性肿瘤。目前研究表明，胃内微生态改变与胃癌的发生发展密切相关。乳酸杆菌在体内和体外都可以发挥抗胃肠上皮细胞增殖作用，并且Orlando等[12]研究发现，鼠李糖乳杆菌菌株GG(L.rhamnosusstrainGG, L. GG)细胞质提取液可以明显抑制胃癌细胞HGC-27株和结肠癌细胞DLD-1株增殖，表明乳酸杆菌主要依靠细胞质发挥抗肿瘤增殖作用。Cousin等[13]研究发现，由费氏丙酸杆菌(Propionibacteriumfreudenreichii)发酵形成的发酵乳可以促进人胃癌细胞株HGT-1凋亡，发酵牛奶的上清液可以诱导典型的细胞凋亡过程，包括染色体聚集、凋亡小体形成、细胞凋亡蛋白酶活化、细胞色素C释放、DNA降解、细胞周期停滞和活性氧积聚，并且该发酵乳提高了胃癌化疗药物喜树碱的细胞毒性。该研究表明乳酸杆菌制剂可能在肿瘤预防和治疗中发挥重要的作用。Hwang等[14]使用干酪乳酸杆菌(L.casei)提取液刺激胃癌细胞株KATO3，检测增殖和细胞凋亡，结果显示干酪乳酸杆菌提取液可以通过失活NF-κB启动子活性抑制胃癌细胞株KATO3增殖，诱导其凋亡。进一步分子机制研究发现干酪乳酸杆菌提取液可以减少NF-κB和IκB表达，进而mTOR信号通路中一些分子如PI3K，Akt和p70S6激酶磷酸化减少，促进了细胞凋亡的发生。应用嗜酸乳酸杆菌74-2、双歧杆菌-420刺激原发性人胃癌细胞AGS和转移性人胃癌细胞NCI-N87细胞株，PT-PCR检测环氧合酶-1( COX-1)、COX-2、COX-1-IR表达，结果显示乳酸杆菌刺激NCI-N87细胞后COX-1表达增加，提示乳酸杆菌可通过诱导具有细胞保护作用的COX-1产生，从而抑制转移性胃癌细胞生长[15]。

体内动物实验研究发现，长期使用含双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌的酸奶可减轻蒙古沙鼠Hp感染诱发的炎症反应和抑制肠化生，可能机制为益生菌可以诱导IL-10表达升高和TNF-α表达降低[16]。Ziebarth等[17]研究发现有些从口腔定植到胃内的细菌，通过一系列化学反应可以将硝酸盐或者亚硝酸盐转化成致癌物N-亚硝基化合物，这可能是胃内菌群导致胃癌发生的可能机制之一，但需要进一步的实验证实。

4胃内微生态与Hp

持续Hp慢性感染引起的胃黏膜炎症是胃癌发生的主要危险因素，但其导致胃癌发生的具体分子机制目前不是很清楚，研究表明Hp可以与其他微生物相互作用参与胃癌的发生与发展。研究表明在可自发胃癌的INS-GAS小鼠中，Hp加速了胃上皮内瘤变的发生，在Hp感染8周给予抗Hp抗生素治疗与Hp感染12周和22周后给予抗Hp抗生素治疗相比，早期抗生素治疗更能明显降低肿瘤发生。更重要的是，在相同年龄无Hp感染的小鼠中，给予相似的抗生素治疗同样可以明显延迟肿瘤的发生。在Hp感染或者无Hp感染的小鼠中早期使用抗生素治疗都能预防肿瘤的发生，可能与抗生素可以抑制一些促进肿瘤发生的微生物有关[18]。Rolig等[19]发现，胃内微生物可能是梭菌属(Clostridiumspp.)可以通过影响CD4+T细胞的聚集改变Hp感染后疾病的发展。Lofgren等[20]研究表明，无菌INS-GAS小鼠与无特定病原体的INS-GAS小鼠相比，发展为萎缩性胃炎和上皮内瘤变更缓慢。Hp感染促进了小鼠萎缩性胃炎和上皮内瘤变的发生，但Hp感染小鼠同时感染其他复杂的微生物加重了胃炎的程度，促进了肿瘤的发生。Mowat等[21]研究发现，Hp感染患者胃内pH值与无感染相比较高，并且胃内非Hp细菌明显增多，其中包括在胃内可以把亚硝酸盐和其他含氮化合物转变为致癌物N-亚硝基化合物的细菌，这可能是胃内微生物导致胃癌发生的可能机制。这些研究结果表明Hp与胃内微生物相互作用参与了胃癌的发生发展，为胃内微生物可以促进胃癌发生提供了证据。

Lertpiriyapong等[22]研究发现，无菌INS-GAS小鼠感染梭菌属、拟杆菌属、乳酸杆菌可以促进胃自身炎症、上皮增生和异性增生的发生，并且在Hp INS-GAS小鼠模型中，感染变异琼脂细菌(AlteredSchaedler′sflora，ASF)或者肠道菌群的雄性小鼠较高水平表达促炎症因子和肿瘤相关基因。这些结果进一步表明，Hp可能和胃内的微生物发生协同作用促进肿瘤的发生，多种细菌的共同感染可能增加了肿瘤发生的风险。研究发现，罗伊氏乳杆菌、约氏乳杆菌和鼠乳杆菌3种乳酸菌在体外可以抑制Hp的生长，表明胃内一些微生物可能可以预防Hp感染[23]。动物模型试验研究发现，Hp长期感染可以破坏蒙古沙鼠胃内微生物平衡，检测发现Hp感染蒙古沙鼠的胃黏膜中乳酸杆菌、拟球梭菌、柔嫩梭菌数量增多，奇异菌数量减少，此种胃内微生态的变化可能对Hp感染具有抑制作用，但其具体机制需要进一步研究。

5微生物制剂与胃癌

饮食和药物治疗可以影响胃内微生物数量和类型。目前主要微生物制剂包括益生菌、益生元和合成元。益生菌是由生理性活菌或死菌组成，可以提高机体的非特异性免疫，可以预防或治疗胃肠道肿瘤，是目前的研究热点。益生菌治疗的机制可能是这些微生物可以增强免疫反应和减弱胃黏膜对Hp感染的炎症反应[24]。

王克检等[25]通过胃癌患者术后给予微生态肠内营养结果发现，与其他对照组相比，微生态肠内营养组血清肿瘤坏死因子明显降低，外周血淋巴细胞水平增加，内毒素水平降低，术后第一次排便菌群失调患者例数明显减少，表明微生态肠内营养可以增强胃恶性肿瘤患者术后机体免疫和降低感染的概率。目前研究发现，乳酸菌可以抑制胃癌细胞增殖，并诱导其凋亡发生[26]，费氏丙酸杆菌发酵乳可以提高胃癌化疗药物喜树碱的细胞毒性[13]，在饮食中添加这些微生物制剂可能对胃癌的预防和治疗发挥作用。

6结论

胃癌是我国常见的消化道系统肿瘤，目前研究表明，胃内微生态与胃癌的发生发展密切相关。随着对胃内微生物菌群的特征、不同菌群间的作用、菌群与宿主的相互作用及其致病机制深入的研究，微生态在胃癌发生发展中的作用将得到明确。

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Progress of the relationship between microbial flora and gastric cancer

XU Guo-qiang1， ZHANG You-li1， YUAN Ying-xue1， WANG Wen-bing2

(1. Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang 212002； 2. Institute of Life Sciences， Jiangsu University， Zhenjiang 212002, China)

AbstractGastric cancer is a common digestive system cancer worldwide. Helicobacter pylori (Hp) infection-related gastritis is a major risk factor for gastric cancer occurence. The risk of gastric cancer occuring in Hp infection is related to the factors of microbial flora in the stomach, immune function and environment. In recent years, studies found that gastrointestinal micro-ecology is closely associated with gastric cancer development. In this paper, the following several aspects to gastric cancer were discussed， including the relationship between Hp and cancer of the stomach, the stomach micro ecological change in cancer, roles of the stomach micro ecology in the cancer development, as well as with the interaction between Hp and probiotics for the cancer prevention. The roles of microenvironment in gastric cancer were analyzed for reference for the clinical treatment of the disease.

Key wordsgastric cancer； Helicobacter pylori； microbial flora

收稿日期：2015-07-20；修回日期：2015-07-28

基金项目：国家自然科学基金资助(81472333)

作者简介：徐国强，主治医师，研究方向为内科学； 通信作者：张尤历，博士，教授，硕士研究生导师，研究方向为内科消化系统疾病，E-mail：zjyouli1957@163.com。

中图分类号R735.2

文献标识码A

文章编号2095-1736(2016)03-0080-03

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2016.03.080