尼妥珠单抗联合顺铂同期化疗治疗局部晚期鼻咽癌疗效

石兴源 艾亮梅 黄文瑾 余宏伟 廖志伟 林晓丹 周同冲

(广州医科大学附属肿瘤医院放疗四科，广东 广州 510095)

·临床研究·

尼妥珠单抗联合顺铂同期化疗治疗局部晚期鼻咽癌疗效

石兴源*艾亮梅 黄文瑾 余宏伟 廖志伟 林晓丹 周同冲

(广州医科大学附属肿瘤医院放疗四科，广东 广州 510095)

目的:观察尼妥珠单抗联合顺铂同期化疗治疗局部晚期鼻咽癌的近期、远期疗效以及毒性不良反应。方法：将我院于2010年1月至2011年8月收治的72例局部晚期鼻咽癌患者(Ⅲ期54例，Ⅳa期18例)随机分为高剂量试验组、低剂量试验组和对照组，每组均为24例，三组全程均给予调强放射治疗(累积处方剂量：GTVnx 70 Gy/32 F，GTVnd 68 Gy/32 F，CTV1 62 Gy/32 F，CTV2 56 Gy/32 F；放疗周期为6周)，对照组同时采用顺铂单药化疗(40 mg/m2，静滴，d1～d3，每21 d为一周期，化疗周期为2周期)，高剂量试验组(200 mg/次，静脉滴注，每周一次，共6次)和低剂量试验组(100 mg/次，静脉滴注，每周一次，共6次)在对照组的治疗基础上同期联合尼妥珠单抗进行治疗。以完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展评价3组近期疗效，并采用NCI-CTC对毒性不良反应进行评定；随访时间为5年，比较3组中位随访时间、总生存率、复发率和累积远处转移发生率。结果：3组近期疗效基本相当，未见明显差异(P>0.05)；3组未出现因毒副反应致死的情况发生；3组的毒性不良反应发生率基本相当(P>0.05)，均为骨髓抑制、消化道毒性、肝功异常等为主。随访5年，高剂量试验组和低剂量试验组的中位随访时间分别为(55.4±3.77)个月和(53.8±4.12)个月，明显高于对照组的(46.5±7.62)个月(P<0.05)；高剂量试验组和低剂量试验组的总生存率为87.5%和83.3%明显高于对照组的62.5% (P<0.05)；3组复发率和累积远处转移发生率无明显差异(P>0.05)；高剂量试验组和低剂量试验组的中位随访时间、总生存率、复发率和累积远处转移发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。 结论：尼妥珠单抗联合顺铂同期化疗治疗局部晚期鼻咽癌近期疗效显著，毒副反应较小，可以明显提高患者的总生存率，远期疗效较佳。

局部晚期鼻咽癌；尼妥珠单抗；顺铂；疗效；毒副反应

鼻咽癌是发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤，其在全球范围内发病率较低，每年新发病例约为1/100 000[1]。在亚洲地区包括中国在内，鼻咽癌的发病率较高，约占世界发病总人数的80%，为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首，且具有明显的地方聚集性，如马来西亚、菲律宾、广东、福建等中国南方城市，其发病率可以高达0.5 ‰[2]。鼻咽癌的发病因素较为复杂，在多年的动物、临床试验结果中发现，病毒感染[3]、遗传因素[4]和环境因素[5]为其主要病因。鼻咽癌患者通常会出现鼻塞、涕中带血、听力下降、头痛等临床症状，大多数患者对放疗具有中度敏感性，为其首选治疗方法，但对于高分化癌、病程较晚或者复发病例，手术治疗、同步放化疗和分子靶向治疗等方法也较常应用于临床治疗中[6]。尼妥珠单抗是我国第一个获批用于治疗恶性肿瘤的功能性表皮生长因子受体单抗药物，可以特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，具有特异性高、靶向性强、毒性反应低、耐受性佳等特点[7]。本研究中，采用同步放化疗联合尼妥珠单抗对局部晚期鼻咽癌患者进行治疗，评价其近期、远期疗效和毒副反应，旨在为临床医生提供安全、有效的治疗方案和经验，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将我院放疗科于2010年1月至2011年8月收治的72例经病理组织学确诊的局部晚期鼻咽癌患者作为研究对象，其中男性49例，女性23例，年龄26～69岁，平均年龄(44.1±7.33)岁，入组标准为：①患者为初诊，且未行放化疗；②按照“鼻咽癌2008分期”[8]，临床分期为Ⅲ期、Ⅳa期；③病灶直径可按照实体瘤疗效评价标准(new response evaluation criteria in solid tumours，RECIST)[9]进行测量；④身体功能状态良好，KPS评分>70分；⑤心、脑、肝、肾、肺等重要器官功能无严重异常；⑥治疗前无远处转移；排除标准为：①患者于治疗前一个月内进行其他抗肿瘤治疗；②对本研究中药物如尼妥珠单抗等不耐受；③重要器官具有严重并发症；④具有其他恶性肿瘤史者；⑤妊娠、哺乳期妇女；⑥具有凝血功能障碍、骨髓功能障碍者；⑦药物滥用、酒精成瘾、精神异常者。患者按照随机表分为低剂量试验组、高剂量试验组和对照组，每组均为24例，3组患者在性别、年龄、活检部位、病理类型、分期等多方面均无明显差异(P>0.05)，具有可比性，结果详见表1。本研究开始之前，经本院伦理委员会批准，并向患者及其家属说明本研究的具体过程，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

3组全程均给予调强放射治疗，对照组同时采用顺铂单药化疗，低剂量试验组和高剂量试验组在对照组的治疗基础上同期联合不同剂量尼妥珠单抗进行治疗。

1.2.1 放疗[10-11]所有患者去仰卧位并采用热塑面罩对头、颈、肩部进行固定。按照国际辐射单位与测量委员会50、62号报告[12-13]，使用调强放射治疗并于CT图像上逐层勾画靶区。临床检查和影像学检查所见大体肿瘤区包括鼻咽原发肿瘤(GTVnx)及颈部转移淋巴结(GTVnd)；根据受累程度确定临床靶区，其中高危临床靶区1(CTV1)主要包括全部鼻咽黏膜及粘膜下5 mm、有咽后转移淋巴结的淋巴结区域、有侵犯的颈动脉鞘区、斜坡皮质、颅底部、双侧破裂孔、蝶窦下部、咽旁间隙、鼻腔和上颌窦后1/3等；低危临床靶区2(CTV2)为CTV1外括5～10 mm，主要为无转移淋巴结的颈部淋巴引流区，常规包括斜坡髓腔、蝶窦下部1/3～1/2、双侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa区淋巴结等。靶区累积处方剂量：GTVnx 70 Gy/32 F，GTVnd 68 Gy/32 F，CTV1 62 Gy/32 F，CTV2 56 Gy/32 F；放疗周期为6周。处方剂量评价标准：95%PTV接受的最低吸收剂量，PTV接受110%处方剂量体积<10%，110%处方剂量在PTV范围外任何地方均不可出现。最大剂量点限制剂量：脑干、视神经、视交叉、垂体≤54 Gy，脊髓≤45 Gy，大脑颞叶、下颌骨、颞颌关节≤60 Gy，中耳、内耳≤50 Gy，晶体≤8 Gy，腮腺D33≤35 Gy。

表1 3组患者基础资料比较结果[n(%)]

1.2.2 对照组治疗方法 对照组于放疗开始第1天同时采用顺铂(诺欣，顺铂注射液，2 mL:10 mg)单药化疗，给药剂量为40 mg/m2，将顺铂注射液加入生理盐水中稀释后静脉滴注，d1～d3，每21 d为一周期，化疗周期为2周期。

1.2.3 试验组治疗方法 低剂量试验组和高剂量试验组在对照组的治疗基础上同期联合尼妥珠单抗治疗(泰欣生，50 mg/10mL，百泰生物药业有限公司)，低剂量试验组的给药剂量为100 mg/次，高剂量试验组的给药剂量为200 mg/次，将尼妥珠单抗注射液加入250 mL生理盐水中稀释后静脉滴注，每周1次，共6次。

1.3 疗效评价

1.3.1 近期疗效 根据RECIST评价近期疗效，包括完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、稳定(stable disease，SD)和进展(progression disease，PD)，详见表2。

表2 近期疗效评价标准

1.3.2 远期疗效 随访时间为5年，1、2年每3个月随访1次，3～5年每6个月随访1次，随访方式主要有电话随访、门诊或住院复查，比较3组中位随访时间、总生存率、复发率和累积远处转移发生率。

1.4 毒副反应

毒副反应根据国立癌症研究所常规毒性判定标准(national cancer institution commonterminology criteria NCI-CTC)4.0版本判定；如有体征或症状提示出现毒性不良反应时，则需即时评价。出现毒副反应时，必要时给予对症处理，出现严重毒性不良反应，必要时可终止治疗。

1.5 统计方法

2 结 果

2.1 3组近期疗效比较结果

所有患者均按照计划完成了放疗，未出现中途退出，在治疗后3个月复查对比，高剂量试验组和低剂量试验组的完全缓解率分别为91.7%和87.5%，均高于对照组的完全缓解率79.3%；高剂量试验组、低剂量试验组和对照组的部分缓解率分别为8.3%、12.5%和12.5%；对照组中有2例(8.33%)为SD，高剂量试验组和低剂量试验组中未出现PD患者。结果显示，3组近期疗效基本相当，差异无统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组近期疗效比较结果[n(%)]

2.2 毒性不良反应比较

3组未出现因毒性不良反应致死的情况发生，主要的毒性不良反应均为骨髓抑制、消化道毒性、肝功异常等；高剂量试验组和低剂量试验组中各毒副反应发生率均低于对照组，但3组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。消化道反应(口腔黏膜炎、恶心、呕吐)、白细胞降低、血小板降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、AST升高和痤疮样皮疹等出现Ⅲ～Ⅳ级的严重毒副反应，严重毒副反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。3组患者在治疗过程中出现的毒性不良反应均可耐受，部分具有消化道反应的患者在对症治疗后缓解。

表4 3组毒性不良反应比较结果[n(%)]

表5 3组严重毒性不良反应比较结果[n(%)]

表6 3组远期疗效比较结果[n(%)]

2.3 3组远期疗效比较结果

随访5年，高剂量试验组和低剂量试验组的中位随访时间分别为(55.4±3.77)个月和(53.8±4.12)个月，明显高于对照组的(46.5±7.62)个月，结果比较差异具有统计学意义(P=0.046)；高剂量试验组和低剂量试验组的总生存率分别为87.5%和83.3%，明显高于对照组的62.5%，结果比较差异具有统计学意义(P=0.036)；高剂量试验组的复发率和累积远处转移发生率分别为4.2%和12.5%，低剂量试验组的复发率和累积远处转移发生率分别为8.3%和16.7%，均低于对照组的16.7%和33.3%，但结果分别比较均未有明显差异(P=0.330，0.171)。高剂量试验组和低剂量试验组的中位随访时间、总生存率、复发率和累积远处转移发生率进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

鼻咽癌好发于鼻咽咽隐窝，其早期症状不典型，晚期鼻咽癌常会侵犯视神经、脑神经、舌下神经等，出现复视、失明、头痛、面麻、舌肌萎缩等临床症状[14]。由于鼻咽癌大多数为低分化鳞癌，其对放射治疗较为敏感，因此，治疗鼻咽癌常以放射治疗为首选方法。

由于鼻咽癌具有其独特的生物学特性以及解剖学特殊性，在进行放射治疗的过程中，不仅需要将鼻咽、颅底、颈淋巴引流区域及其邻近组织或器官纳入其照射范围，还需要保护周围处于放射危险的如脑干、颞叶、腮腺、晶体、视神经、脊髓等敏感器官和组织。因此，鼻咽癌的靶区不仅体积较大而且非常不规则。目前，放疗中常采用调强放射治疗技术，其可以在增加肿瘤区域放射总剂量和分次剂量的同时，降低周围正常组织的受量、改善患者吞咽、咀嚼、语言以及腮腺分泌等功能[6,15]，不仅获得了较好的近期疗效，而且还可以改善患者生活质量以及降低了放疗毒副反应发生率，获得临床医师大力推荐。但是对于晚期鼻咽癌而言，其恶性程度较高，可侵犯周围组织或器官，且预后较差，目前临床中主要采用同步进行放疗及化疗的治疗方案对晚期鼻咽癌进行治疗，虽提高了近期疗效，但其毒副反应发生率和程度均有明显增加，患者的生活质量明显降低，部分患者会因无法耐受毒副反应而放弃治疗。

鼻咽癌的发生发展是多基因参与的多阶段便已累积病变过程，基因表达、信号通路、免疫功能等在其发生发展过程中扮演着复杂而重要的调控角色[16]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)在鼻咽癌、肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中均存在过度表达，且与肿瘤侵袭力高、转移性高、预后不良等具有明显正相关，尼妥珠单抗、西妥昔单抗等EGFR分子靶向药物可以竞争性的结合EGFR受体而抑制肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化及浸润转移，据报道鼻咽癌中的EGFR表达率高达68%～89%[17]。

在本研究中，在放、化疗的基础上同期联合尼妥珠单抗对晚期鼻咽癌进行治疗，其近期疗效较佳，与仅采用放、化疗方案治疗的对照组比较，完全缓解率略高。3组患者中均出现骨髓抑制、消化道毒性、肝功异常等毒副反应，尼妥珠单抗联合放化疗治疗各毒副反应发生率与仅采用放化疗联合治疗基本相当，且在使用低剂量时已经出现较好的疗效以及较低的毒副反应；而对于Ⅲ～Ⅳ级的严重毒副反应的发生率，3组之间仍无明显差异；相对于低剂量的尼妥珠单抗而言，高剂量的尼妥珠单抗在联合放化疗治疗后显示出其可以获得更好的获益趋势。靶向药物中由于选择性较差，在阻断肿瘤组织EGFR信号同路的同时又干扰了正常组织的信号通路，患者常出现如痤疮样皮疹、口腔黏膜炎等严重皮肤、黏膜毒性[18]。而在本研究中，尼妥珠单抗的人源化程度非常高，不仅表现出对肿瘤组织的较强的选择性，增强了放化疗的敏感度[19]，获得了较佳的近期疗效，而且还避免伤害体内正常组织，降低对人体造成的毒副反应危害，提高了患者耐受性和生活质量。廖希一等[20]研究中在对局部晚期鼻咽癌进行诱导化疗后，再对比尼妥珠单抗和顺铂单药联合放疗，2年生存率两组无明显差异，但尼妥珠单抗组血液学及胃肠道副反应明显降低。Rodriguez、Reddy等[21]研究结果证实，尼妥珠单抗与放疗或放化疗联合治疗鼻咽癌，在对增强疗效、提高患者OS等方面具有明显优势。

具资料报道[22,24]，由于患者之间的差异较大，仅采用放疗患者5年生存率约为36%～58%，晚期鼻咽癌在放疗后可出现骨、肺、肝等远处转移以及局部复发，这是鼻咽癌治疗失败的主要原因。本研究中，通过5年的随访，尼妥珠单抗联合放化疗治疗鼻咽癌可以明显提高中位随访时间和患者的总生存率，虽然对于复发率和累积远处转移发生率无明显改善，但也有一定程度的降低。本研究纳入的病例数较少，而且随访时间有限，对于统计分析结果可能具有影响而使结果具有偏颇性，因此，尼妥珠单抗联合放化疗治疗鼻咽癌的远期疗效需要在大样本量的前提下进行更为细致而深入的研究。

综上所述，随着现代放疗、化疗设备及技术的不断发展以及生物靶向药物的深入研究，在放、化疗联合的标准化治疗方式的基础上加以尼妥珠单抗等生物靶向药物的多样化治疗方案，晚期鼻咽癌患者不仅可以减少对周围正常组织的损伤，而且可以提高患者耐受性、生活质量以及总生存率，是较为理想的治疗方案。

[1] Siegel RL,Miller KD,Jemal A. Cancer statistics,2016 [J]. CA Cancer J Clin,2016,66(1):7-30.

[2] 司勇锋,陶仲强.鼻咽癌病因学和防治研究[J].中国耳鼻咽喉头颈外科,2010,17(3):163-165.

[3] Cao SM,Liu ZW,Jia WH,et al. Fluctuations of Epstein-Barr Virus Serological Antibodies and Risk for Nasopharyngeal Carcinoma: A Prospective Screening Study with a 20-Year Follow-Up [J]. PLoS One,2011,6(4):e19100.

[4] Cao SM,Simons MJ,Qian CN. The prevalence and prevention of nasopharyngeal carcinoma in China [J]. Chin J Cancer,2011,30(2):114-119.

[5] 黄启洪,李艳华.四会市1978-2007年鼻咽癌发病趋势分析[J].中国肿瘤,2011,20(8):571-572.

[6] 黄 祥,曲 超,姜 新,等.鼻咽癌的治疗进展[J].中国老年学杂志,2015,35(11):3159-3161.

[7] Zhai RP,Ying HM,Kong FF,et al. Experience with combination of nimotuzumab and intensity-modulated radiotherapy in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma [J]. Onco Targets Ther,2015,8: 3383-3390.

[8] 中国鼻咽癌临床分期工作委员会.鼻咽癌’92分期修订工作报告[J].中华放射肿瘤学杂志,2009,18(1):2-5.

[9] Schwartz LH,Bogaerts J,Ford R,et al. Evaluation of lymph nodes with RECIST 1.1. [J]. Eur J Cancer,2009,45(2):261-267.

[10] 傅志超,程惠华,李东石,等.鼻咽癌强调放疗联合尼妥珠单抗加同期顺铂化疗的临床观察[J].中国肿瘤防治杂志,2011,18(18):1475-1477.

[11] 张典刚,黄 莉,耿晓涛,等.局部晚期鼻咽癌强调放疗远期疗效分析[J].新疆医科大学学报,2015,38(1):17-20,25.

[12] ICRU report 50: Prescribing,recording,and reporting photon beam therapy [S]. Bethesda,MD: International Commission on Radiation Units and Measurem ents,1993.

[13]ICRU report 62: Prescribing,recording,and reporting photon beam therapy (supplement to ICRU Report 50) [S]. Bethesda,MD: International Commission on Radiation Units and Measurem ents,1999.

[14] 程 俊,覃 霞,李国辉,等.尼妥珠单抗联合顺铂结合放化疗治疗中晚期鼻咽癌的临床疗效[J].河北医学,2016,22(2):213-215.

[15] 徐 瑾,郝俊芳.局部晚期鼻咽癌放射治疗的研究进展[J].中华肿瘤预防杂志,2011,18(2):156-160.

[16] Bhave SL,Teknos TN,Pan QT,et al. Molecular parameters of head and neck cancer metastasis [J]. Crit Rev Eukaryot Gene Expr,2011,21(2):143-153.

[17] 李燕巍,谢广茹,潘战宇.鼻咽癌的生物靶向治疗进展[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2015,29(7):671-673.

[18] 黎 苏,霍 虹.基于文献分析的尼妥珠单抗联合放化疗不良反应初步评估[J].中国医院药学杂志,2016,36(3):226-229.

[19] 刘 斌,刘丽霞,臧爱民,等.尼妥珠单抗联合奈达铂和三维适兴放疗治疗晚期鼻咽癌的临床研究[J].河北医药,2015,37(17):2627-2629.

[20] 廖希一，孔 琳，郑 华，等.局部晚期鼻咽癌放疗联合顺铂或尼妥珠单抗的疗效比较[J].中华放射肿瘤学杂志,2016,25(12):1277-1280.

[21] Reddy BK,Lokesh V,Vidyasagar MS,et al. Nimotuzumab provides survival benefit to patients with inoperable advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomized,open-label,phase IIb,5-year study in Indian patients[J]. OralOncol,2014,50(5):498-505.

[22] 冯 梅,郎锦义.头颈部肿瘤暨鼻咽癌的分子靶向临床研究进展[J].肿瘤预防与治疗,2013,26(1):1-3.

[23] Kong L,Lin Q,Hu C,et al.Radiationplus concurrent nimotuzumab versus CDDP in locally advanced nasopharyngeal cancer: Results of a phase III randomised trial[J]. Oral Abstract in ASCO,2016,No:6002.

[24] 李 明,吴志军,曹顾飞,等.基于XVI系统探讨鼻咽癌PTV外放范围及对放疗剂量的影响[J].中华生物医学工程杂志，2015,21(2):141-144.

(本文编辑:郑颖)

Effects and safety of Nimotuzumab and Cisplatin in concurrent chemotherapy of locally advanced nasopharyngeal carcinoma

ShiXingyuan*,AiLiangmei,HuangWenjin,YuHongwei,LiaoZhiwei,LinXiaodan,ZhouTongchong

(DepartmentofRadiotherapy,CancerCenterofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510095,China)

*Correspondingauthor:Email：18549183@qq.com

Objective:To investigate the short-term and long-term effects and toxicity of Nimotuzumab and cisplatin chemotherapy in the concurrent chemotherapy of locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC). Methods: A total of 72 patients with locally advanced NPC (54 cases of stage Ⅲ and 18 cases of stage Ⅳa),who were hospitalized in our hospital between January 2010 and August 2011,were randomly divided into the high-dose group,low-dose group and control group (n=24 each). All groups were given modulated radiation therapy (Cumulative dose prescription: GTVnx 70 Gy/32 F,GTVnd 68 Gy/32 F,CTV1 62 Gy/32 F,CTV2 56 Gy/32 F; with a radiotherapy cycle of 6 weeks). The control group was treated with Cisplatin alone (40 mg/m2,intravenous infusion,d1-d3,one cycle every 21 d,2 cycles of chemotherapy). The high-dose group (200 mg/time,intravenous infusion,once a week,a total of 6 times) and low-dose group (100 mg/time,intravenous infusion,once a week,a total of 6 times) were given concurrent chemotherapy with Nimotuzumab on the basis of the treatment in the control group. The short-term effects of the three groups were evaluated with complete remission,partial remission,stable disease and disease progression. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) was used to evaluate the toxicity. The length of follow-up was 5 years. The median length of follow-up,overall survival rate,recurrence rate and cumulative incidence of distant metastasis between the three groups were compared. Results: The short-term effects in the three groups were similar,without significant differences (P<0.05). There was no mortality of toxic side effects in the three groups,and the incidence of toxicities in the three groups was similar (P>0.05),which were mainly myelosuppression,gastrointestinal toxicity and liver function abnormality. At 5 years after the follow-up,the median length of follow-up in the high-dose and low-dose groups were (55.4±3.77) and (53.8±4.12) months,respectively,which was significantly higher than (46.5±7.62) months in the control group; the overall survival rate in the high-dose and low-dose groups were 87.5% and 83.3%,respectively,which was significantly higher than that in the control group (P<0.05). There were no significant differences in the recurrence rate and cumulative incidence of distant metastasis between the three groups (P>0.05). There were no statistically significant differences in the median length of follow-up,overall survival rate,recurrence rate and cumulative incidence of distant metastasis between the high-dose group and low-dose group (P>0.05). Conclusion: The short-term effect of Nimotuzumab and Cisplatin in the treatment of locally advanced NPC is significant and its toxicity is less. It can significantly improve the overall survival rate of patients with better long-term effect.

locally advanced nasopharyngeal carcinoma; Nimotuzumab; Cisplatin; effects; toxicity

10.3969/j.issn.2095-9664.2016.05.10

广州市医药卫生科技项目(20141A011092)

*通讯作者：Email:18549183@qq.com

R739.62

A

2095-9664(2016)05-0042-06

2016-03-21)