类风湿患者并卵巢储备功能低下IVF助孕成功妊娠1例报道

郝翊，徐野，张水文，周国萍，李建华，郭军红

(北京军区总医院医学生殖中心，北京　100700)



类风湿患者并卵巢储备功能低下IVF助孕成功妊娠1例报道

郝翊，徐野*，张水文，周国萍，李建华，郭军红

(北京军区总医院医学生殖中心，北京100700)

本文报告1例类风湿合并卵巢储备功能低下患者进行IVF的治疗经过。第1周期：采用标准黄体中期长方案，获得1枚胚胎，移植后未孕；第2周期：因卵巢储备功能低下给予“定坤丹”预处理两个月后，采用微刺激加促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)方案，获得2枚胚胎，因子宫内膜薄取消移植，冷冻胚胎；第3周期：再次采用微刺激加GnRH-ant方案，获得3枚胚胎，移植此3枚。结局：宫内早孕，双活胎。通过此病例分析及相关文献复习，总结：(1)微刺激加GnRH-ant方案对于卵巢低反应患者是安全、方便、有效的卵巢刺激方案；(2)类风湿患者长期应用免疫抑制剂可能造成卵巢功能的损伤，导致卵巢低反应，有生育要求的患者可以通过选择生殖毒性相对较小的药物，以及口服避孕药或注射GnRH-ant抑制排卵等措施，预防性保护类风湿患者的卵巢功能。

卵巢储备功能低下；卵巢低反应；免疫抑制剂；促性腺激素释放激素拮抗剂；拮抗剂方案

患者33岁，女性，类风湿病史9年，患病期间间断低烧、晨僵，手腕关节及肘关节肿胀；实验室检查：血沉(ESR)102 mm/h，类风湿因子(RF)(+)；曾长期服用甲氨蝶呤片(10 mg/次，2次/周)、强的松(40 mg/d)及非甾体抗炎药(布洛芬、消炎痛)7年，急性期曾多次关节腔内注射得宝松(复方倍他米松注射液)(1～2 ml/次)，自述用药期间间断出现月经不调。

2007年自然怀孕行人工流产术；后避孕2年，于停药半年后，自2009年起未避孕5年未孕。2012年8月行输卵管造影，提示：左侧输卵管通畅，右侧输卵管通而不畅；B超监测窦卵泡计数(AFC)右侧2个、左侧3个，月经第3天FSH 12.2 U/L；监测排卵：有排卵。于2014年来我中心就诊，给予来曲唑片促排卵行宫腔内人工授精(IUI)助孕5次，未孕；男方精液检查：精子浓度85.783×106/ml，活率72.87%，a级10.57%，b级14.94%，畸形24.53%。诊断为：继发性不孕；右侧输卵管通而不畅；卵巢储备功能低下；IUI史5次；类风湿。

第1次IVF：采用黄体中期长方案，于前一周期月经第21天皮下注射长效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)(达菲林，3.75 mg/支，益普生，法国)1/3支(1.25 mg)，14 d后即月经周期第3天达降调节标准；于月经周期第2～6天给予重组促卵泡素β注射液(普利康，200 U/支，默沙东，美国)200 U/d，其中第2～3天加用尿源高纯度人绝经期促性腺激素(Hp-HMG，贺美奇，75 U FSH+75 U LH/支，辉凌，德国)150 U/d；第7天B超监测见左侧卵巢1个卵泡(直径13.0 mm)，雌二醇(E2)2 983.71 pmol/L；第7～11天继续给予普利康100 U/d，第12天B超监测子宫内膜厚度8.5 mm、左侧卵巢3个卵泡(1个18.0 mm，2个17.5 mm)、右侧卵巢1个卵泡(20.0 mm)，E26 183.95 pmol/L。当晚皮下注射艾泽(重组HCG，250 μg/支，默克雪兰诺，德国)1支，36 h后经阴道B超引导下取卵。获卵3枚，2枚进行常规体外受精，获得胚胎1枚，移植后未孕。

第2次IVF：因卵巢储备功能低下，给予“定坤丹”预处理两个月后，月经周期第2天采用微刺激加拮抗剂方案(来曲唑+ Hp-HMG+醋酸加尼瑞克)。月经周期第2～6天给予口服来曲唑片(2.5 mg/片，江苏恒瑞医药)5 mg/d，第7天B超监测见左侧卵巢1个卵泡(11.5 mm)、右侧卵巢2个卵泡(10.0 mm)，E2249.9 pmol/L；第7～8天给予Hp-HMG 75 U/d，第9天B超监测见左侧卵巢1个卵泡(16.5 mm)、右侧卵巢1个卵泡(14.5 mm)；第9～10天皮下注射促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)(醋酸加尼瑞克，0.25 mg/支，默克雪兰诺，德国)1支/d，同时于第9天当晚皮下注射艾泽1支，36 h后经阴道B超引导下取卵。获卵3枚，2枚进行常规体外受精，获得胚胎2枚，因子宫内膜薄(6.2 mm)未移植，全胚冷冻。

第3次IVF：仍采用微刺激加拮抗剂方案。月经周期第3～7天给予口服来曲唑片5 mg/d，其中第5～7天加用Hp-HMG 75 U/d；第8天时B超监测见左侧卵巢2个卵泡(9.0 mm)，右侧卵巢3个卵泡(分别为10.0 mm、11.5 mm及12.0 mm)；第8～12天继续给予Hp-HMG 75 U/d，第11天B超监测见左侧卵巢2个卵泡(9.5 mm及11.0 mm)、右侧卵巢3个卵泡(分别为12.0 mm、13.0 mm及14.5 mm)；第11～13天给予GnRH-ant(醋酸加尼瑞克)1支/d，第13天时B超监测子宫内膜厚度8.6 mm、左侧卵巢2个卵泡(10.5 mm及12.0 mm)、右侧卵巢3个卵泡(分别为17.5 mm、18.0 mm及19.0 mm)，E23 454.3 pmol/L，孕酮(P)2.7 nmol/L。当晚皮下注射艾泽1支，36 h后经阴道B超引导下取卵。进行常规体外受精后获得胚胎3枚，移植此3枚胚胎。结局：移植后14 d查血HCG 826.1 U/L，移植后30 d阴道超声检查见宫腔内2个孕囊，均可见胚芽及原始胎心搏动，提示临床妊娠。目前患者已顺利分娩诞下两名健康男婴。

讨论类风湿患者长期使用免疫抑制剂，可能会影响卵泡的生长发育，表现为各级卵泡数量减少，E2降低、基础FSH增高，长期应用可导致闭经、卵巢纤维化等[1]。正在成熟的卵泡受到免疫抑制剂损害时，E2下降，反馈性刺激FSH分泌增多，促进新一组卵泡开始发育，而发育中的卵泡对免疫抑制剂敏感性增高，形成恶性循环，导致对卵巢功能的进一步损害[2]。有荟萃分析提示，女性患者发生性腺损害风险与初始免疫抑制剂治疗的年龄及其所接受的累积剂量相关：卵巢衰竭组的初始用药年龄明显高于对照组；使用剂量为8 g/m2时约50%的患者会发生持续性闭经，当剂量达到12 g/m2时，90%的妇女即使采取保护措施也无法避免发生持续性闭经[3]。治疗时间也同累积剂量一样，与性腺损害程度密切相关。对于希望保存生殖能力的妇女，应严格控制使用剂量且治疗时间应控制在6个月内。但即使将累积剂量控制在5 g/m2以内，临床上也有约1/3的患者最终发展为卵巢功能衰竭。本例患者33岁，已服用免疫抑制剂甲氨蝶呤片长达7年，基础FSH升高、AFC下降可诊断为卵巢储备功能低下，其原因不排除接受免疫抑制剂使用时间过长、累积剂量过多对卵巢功能造成的损伤所致。

本例患者采用常规刺激方案获卵数仅3枚，AFC为5，按照欧洲人类生殖及胚胎学会(ESHRE)博洛尼亚标准诊断为卵巢低反应(POR)。有多位学者曾对POR患者应用GnRH-a长方案、GnRH-a短方案及GnRH-ant方案的治疗效果进行评估。马延敏等[4]研究显示，GnRH-ant方案组较其他方案组的促性腺激素(Gn)刺激时间短，Gn总量与GnRH-a短方案相近但均明显低于GnRH-a长方案，获卵数比GnRH-a短方案多。徐凤琴等[5]对前次应用GnRH-a表现为卵巢低反应的43例患者，再次助孕时应用GnRH-ant(醋酸西曲瑞克)，并对两次指标进行比较发现，GnRH-ant组患者的Gn用量减少、获卵数增加、临床妊娠率增加。肖劲松等[6]检索了相关9种杂志，纳入731例行IVF治疗的POR患者进行GnRH-ant与GnRH-a有效性的随机对照实验，质量评价后进行Meta分析得出，GnRH-ant组与GnRH-a组比较，Gn刺激天数较短，Gn用量较低，HCG日子宫内膜厚度较高，并且妊娠率较高。这些研究均表明，对于POR患者应用GnRH-ant方案相对于GnRH-a长方案和短方案而言，可明显缩短Gn用药天数，且较GnRH-a长方案的Gn用量少。微刺激方案因Gn用量相对较少，对卵巢刺激作用较温和而常用于POR患者，结合GnRH-ant使用能抑制LH峰预防提前排卵。近几年，微刺激加GnRH-ant方案在POR患者的IVF助孕治疗中应用较广[7]。田莉等[8]对前次GnRH-a长方案治疗失败的POR患者(共44个周期)，分为微刺激(HMG)加GnRH-ant方案组与GnRH-a短方案组，对两组进行比较，结果显示平均Gn用量前者低于后者，临床妊娠率、胚胎种植率则前者高于后者，差异均有显著性(P<0.05)。

本例患者在前一次GnRH-a长方案治疗失败后，将方案调整为微刺激(HMG)加GnRH-ant方案，促排卵初期应用来曲唑片，目的是为了提高卵巢颗粒细胞对Gn的敏感性，减少Gn用量，以提高卵母细胞质量。结果显示，调整方案后的2个周期里(均为微刺激加拮抗剂方案)，Gn用药天数、用量均少于前次的GnRH-a长方案，获卵数无明显差异，但获得胚胎数均高于长方案周期，最终成功妊娠并分娩健康婴儿。分析其原因，可能是与传统GnRH-a长方案相比，GnRH-ant应用时间较GnRH-a晚，对垂体或卵巢的抑制较少，可能会增加本身Gn释放，更接近生理状况的方式促排卵，改善了卵巢反应性，用药时间短、获卵数增加，最终提高妊娠率。而且微刺激方案对卵巢刺激温和，可接受性好。因此，微刺激加拮抗剂方案对于POR患者的治疗具有一定的优势，是安全、方便的卵巢刺激方案。

临床上，可以通过以下几个措施预防免疫抑制剂导致的卵巢储备功能低下：(1)可以根据病情选择生殖毒性较小的药物，如环孢素、他克莫司、霉酚酸酯等，以避免环磷酰胺所造成较大的生殖毒性。(2)抑制排卵，保护卵巢功能：免疫抑制剂对活跃的细胞敏感，对静止的细胞不敏感，因此抑制排卵，可以减轻免疫抑制剂的卵巢毒性。有动物实验表明，口服避孕药达英-35在雌性大鼠中减轻环磷酰胺(CTX)诱导的性腺毒性的效果明显[9]。而GnRH-a可以暂时性地抑制卵巢功能，使卵巢停止排卵、闭经并使雌激素水平降至更年期水平[10]。最近发表的4个meta分析得出结论，联合使用GnRH-a对防止化疗引起的卵巢功能损害有保护作用，减少卵巢早衰的发生风险[11-14]。其保护机制包括：① GnRH-a使垂体达到脱敏状态，抑制FSH的分泌，使更多的原始卵泡处在“休眠”状态，减少了化疗药物对其的损害；② GnRH-a使垂体脱敏，可能会使卵巢血流灌注减少，从而减少卵巢接触的化疗药物剂量；③ GnRH-a可直接延缓阿霉素导致的卵巢颗粒细胞的损害[15-16]；④ GnRH-a可能上调抗凋亡因子如鞘氨醇-1-磷酸，从而减少卵巢细胞的凋亡[17]。近年也有动物实验表明，GnRH-ant和GnRH-a的联合应用对化疗诱导的小鼠卵巢损伤具有一定的保护作用[18]。

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[编辑：罗宏志]

2016-01-06；

2016-04-07

郝翊，女，北京人，硕士，主治医师，妇产科学专业.(*

，Email：yexu1001@sohu.com)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.016