组织细胞肉瘤诊治的研究进展

2016-04-08潘国政徐教邦综述袁庆忠审校

中国肿瘤临床 2016年5期

潘国政　徐教邦　综述　袁庆忠　审校

组织细胞肉瘤诊治的研究进展

潘国政徐教邦综述袁庆忠审校

摘要组织细胞肉瘤（histiocytic sarcoma，HS）是一种发病率较低的组织细胞性淋巴瘤，其发病隐匿，无特异临床表现及影像学表现，且进展迅速，多数患者确诊时已广泛扩散。目前对HS的诊断多依据其核仁显著，核分裂象多见的形态学表现及至少表达CD68、CD163、溶菌酶中一种的免疫组织化学表现。手术切除、放、化疗是HS较为常见的治疗方式，但目前尚无疗效确切、统一的治疗方案，且预后较差。本研究主要是针对HS的病理研究、诊断、治疗和预后进行综述。

关键词组织细胞肉瘤诊断病理学表现

Progress on diagnosis and treatment of histiocytic cell sarcoma

Guozheng PAN,Jiaobang XU,Qingzhong YUAN
Correspondence to:Qingzhong YUAN;E-mail:dyyqz@126.com
Department of Hepatobiliary Surgery,Shengli Petroleum Central Hospital,Dongying 257034,China

Abstract Histiocytic sarcoma is a rare kind of histiocytic lymphoma with an undetectable onset,no specific clinical and imaging manifestations,and rapid progression.At diagnosis,the histiocytic sarcoma has already spread significantly in most patients.The diagnosis of histiocytic sarcoma depends on the basis of its mitotic figures and at least expression of one of the following:CD68,CD163,and lysozyme.Operation excision,radiotherapy,and chemotherapy are currently the more common treatment methods for histiocytic sarcoma.However,no unified curative and treatment standard exists,and prognosis is poor.This review summarizes the diagnosis and treatment of histiocytic sarcoma.

Keywords:histiocytic sarcoma,diagnosis,pathologic features

组织细胞肉瘤（histiocytic sarcoma，HS）是单核巨噬细胞系统的组织细胞恶性增殖性疾病，其最早被认为是淋巴造血组织恶性肿瘤的一种罕见类型，因其形态学表现与弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、间变大细胞淋巴瘤（ana⁃plastic large cell lymphoma，ALCL）等非霍奇金淋巴瘤相似，故在分子遗传学技术和免疫组织化学染色等技术应用之前又被称为组织细胞淋巴瘤［1］。

1定义和组织起源

瑞士学者Methe于1970年首次报道了的病理形态并提出组织细胞肉瘤的概念，根据播散性和局限性生长方式的不同，将其分为恶性组织细胞增多症和真性组织细胞性瘤［2］。HS在WHO淋巴造血系统分类2008年版中，因其具备成熟组织细胞恶性增生的形态学及免疫表型表现，表达CD68、CD163、溶菌酶当中一种或一种以上的免疫标志，区别于其他滤泡树突状细胞瘤、朗格汉斯细胞肉瘤等恶性肿瘤形态学及免疫表型特点，将其归类于树突细胞及组织细胞肿瘤，并分类为其中一种独立的罕见疾病［3-4］。与组织细胞和树突细胞肿瘤相似，HS同样起源于巨噬细胞及其辅助细胞［5］。

2临床特征

目前国内外HS研究多以个案报道为主，其发病年龄广泛，中位年龄46岁，男性多于女性［5-6］。临床表现缺乏特异性，累及淋巴结、皮肤或结外其他部位者各占1/3，其发病可表现为单个肿物或多个融合，但多以单发为主。不同部位表现不一，皮肤可表现为位于躯干、四肢的皮疹、孤立性的多个皮下肿物；淋巴结外器官累及胃肠道，临床表现为肠梗阻；累及骨可有溶骨性表现；部分患者临床表现为全身播散性，其多以发热、肝脾肿大及消瘦为主要临床表现［7-8］。Yaman等［9］认为PET-CT目前对评估HS病变范围、进展、检测淋巴结扩散情况、指导治疗（决定活组织检查、评估手术切除范围）及评估预后方面均较CT效果好，但并不能对其临床诊断提供确切的指导意义。由于本病临床及影像学表现均无明显特异，难以鉴别，故其诊断多依赖其病理学表现［10］。

3病理学特征

3.1形态学

病理组织学上肿瘤主要由弥漫性增生的非黏附性生长大细胞构成（＞20 μm），瘤细胞形态可一致，但多数情况下表现为多形性，排列松散，细胞边界清［11］。病理组织学形态可见其细胞胞质丰富，表现嗜酸性，常伴有微空泡；细胞核大，核仁明显，呈圆形、椭圆形，染色质可为空泡状，可见核分裂象；细胞周围表现可以伴有类似嗜血细胞综合征，即HS细胞间见夹杂大量小淋巴细胞、浆细胞、两性组织细胞和嗜酸性细胞等反应性细胞［12］。电镜下见瘤细胞胞质丰富，有很多溶酶体，细胞自噬现象明显，无Birbeck颗粒和细胞连接［13-14］。苏木精-伊红染色（H&E）可能难与DLBCL和ALCL鉴别，因此单纯通过H&E并不能确诊HS，免疫组织化学与分子遗传学技术在其诊断中发挥重要作用。

3.2免疫组织化学及分子病理学

细胞表达一种或多种组织细胞抗原，如CD68、CD163及溶酶体等。根据目前HS患者报道的免疫组织化学结果显示，所有病例均表达CD68，94%患者表达溶酶体，33%表达S-100，而不表达CD1a、CD21、CD35。HS肿瘤细胞可不同程度地表达LCA（CD45）、CD117、HLA-DP、CLCA、CD45RO［15］。CD163作为一种特异性标志物，因其只在HS、伴有巨大淋巴结病的窦组织细胞增生症（rosai-dorfman disease）、部分可显示组织细胞增生分化的软组织病变及朗格汉斯细胞增生症中表达，而在其他造血系统肿瘤、皮肤肿瘤如黑色素瘤等均无表达，可协助辨别单核细胞及组织细胞来源，确定其良恶性［16］；组织细胞中溶酶体活性丰富，生当细胞发自噬，溶酶体内碱性磷酸酶和非特异性酯酶发挥其作用。但由于吞噬现象增加，溶酶体消耗，活性逐渐下降，因此导致有报道HS中不表达CD68［17］；溶酶体在其他血液学肿瘤中多表现为弥漫阳性，而HS中，其多表现为颗粒状阳性染色于高尔基体区［18-19］。如诊断缺乏足够的免疫标记证据时，T细胞受体基因及Ig基因分析等分子遗传学技术可协助诊断［19-20］。

4　诊断

目前对HS的诊断主要是依据其临床表现、细胞形态学、免疫表形特征、流式细胞仪检测及分子遗传特征等，其诊断标准：1）肿瘤细胞形态学表现为胞质丰富，核分裂现象显著，可伴有嗜血现象［11］。2）至少表达CD68、CD163及溶菌酶当中一种或一种以上组织细胞标志，同时可有CD13、CD14、CD11c和Mac387等免疫功能应答，可表达LCA、CD45RO、HLA-DP、CD4、CD43等淋巴细胞标志物，S-100弱阳性或局灶阳性，且不表达树突细胞标志物（CD1a、CD21、CD35）、髓系标记物、小结树突细胞标志物、CD30及Birbeck颗粒［15-17］。3）对B细胞和T细胞无特异性标志反映。4）无克隆性受体蛋白和T细胞受体基因［20］。

5鉴别诊断

需与以下几种形态学相似病变相鉴别：1）大细胞淋巴瘤：包括DLBCL和ALCL，在形态学上有时与HS难以区分困难，后两者B与T淋巴细胞标记阳性，而CD68阴性。2）指状突树突细胞肉瘤：此肿瘤瘤细胞为圆形、卵圆形与梭形，编制状与漩涡状排列，S-100蛋白多数强阳性，瘤细胞以梭形为主，电镜观察可见指状突。3）滤泡树突细胞肉瘤（FDCS）：当FDCS为炎性假瘤样型时，由于其内有较多林巴细胞、浆细胞及组织细胞反应，瘤细胞异型性不明显需要与HS鉴别，后者CD21、CD23、CD35阳性，而CD68阴性。4）粒细胞肉瘤：此肿瘤由于原始粒细胞组成，有时不易与HS鉴别，注意寻找肿瘤内有无幼稚的嗜酸性粒细胞，MPO免疫组织化学染色有助于鉴别。需要注意的是粒细胞肉瘤和HS均可表达CD68的一种抗体KP-1，但前者不表达CD68的另一种抗体PG-M1。5）转移性癌和恶性黑色素瘤：此两种肿瘤在形态学上有时可易与HS混淆，应用免疫组织化学染色分别表达角蛋白和HMB45，不表达单核巨噬细胞抗原，可予以鉴别［21-22］。

6治疗及预后

HS是一类侵袭性较强的肿瘤，治疗的反应性差（生存期为2～15个月），早期诊治至关重要。HS疗效与多种因素有关，肿瘤部位、大小和分期是其重要因素，如HS在中枢性神经系统中进展迅速，平均生存期为6周，在肝及胃肠等播散性病变经局灶手术切除及相应放、化疗后病变转规不良，生存期为0.5～36个月［18］；局限性肿瘤经手术及化疗后预后相对较好，Narita等［23］报道了4例治疗后生存期为3～13年。

目前，根据患者病情局灶手术切除、放、化疗是目前HS较为常见治疗方式，但尚无疗效确切、统一的治疗方案。对于肿瘤局限，手术耐受性好的患者，手术仍然是首选治疗策略；放疗能有效控制病情，目前其剂量及周期无明确标准；化疗方案多沿用淋巴瘤治疗方案，选用ICE（环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）或CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）治疗方案，多疗效不佳，只有40%患者CHOP方案治疗有效，总体生存期4～24个月［24］。国内亦有对采用CHOP方案反应差的患者采用GDP（吉西他滨+顺铂+地塞米松）方案，肿瘤进展得到有效控制，随访13个月未现明显进展。Tsujimura等［25］对4例不同原发部位的HS患者免疫组织化学检测证实这些病例不同程度表达血管增生相关的因子，如VEGFR、VEGFC、PDGFR等，根据免疫表型不同，应用化疗配合不同的血管生长因子抑制剂，其生存期2～24个月，证明靶向药物（如索拉非尼可作用于VEGFR2/3/β）配合化疗对HS患者可能起到一定作用。Gergis等［26］研究提示，经大量细胞学实验研究和部分相应临床验证后，同种基因的造血干细胞移植及使用镇静剂沙立度胺对HS治疗起到一定疗效。

7　结语

由于HS发病率低，且疾病进展较快，术前诊断困难，疗效难以确定，对于该病的研究多停留于基础实验研究方面，缺乏大量的临床研究论证。目前对其诊断及治疗多沿用淋巴瘤方案，尚缺乏大规模疗效观察及统一治疗标准。探讨细胞免疫治疗新技术发展及如何提高术前HS诊断率仍是未来HS研究的方向。

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（2015-09-15收稿）

（2016-01-16修回）

（编辑：杨红欣校对：孙喜佳）