PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在淋巴瘤中的研究进展*

2016-04-08刘慧李鑫胡腾鹏孙振昌张明智

中国肿瘤临床 2016年5期

刘慧　李鑫　胡腾鹏　孙振昌　张明智

刘慧李鑫胡腾鹏孙振昌张明智

摘要磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）-雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路与细胞的生长、增殖、分化、凋亡、代谢等密切相关，在多种实体肿瘤中已发现该信号通路的异常。近年来，以抑制该通路特定位点的靶向治疗已成为抗肿瘤的研究热点。许多该位点新型抑制剂也已进入淋巴瘤的临床试验中，本文就该通路在淋巴瘤中的活化状态及各个分子靶点抑制剂的研究进展做一综述。

关键词淋巴瘤信号转导PI3K/AKT/mTOR信号通路靶向治疗

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：8157010926）和河南省科技厅创新人才项目、河南省科技开放合作项目、河南省科技重点项目（编号：340600531502）资助

Research progress on PI3K/AKT/mTOR signal pathway in lymphoma

Hui LIU,Xin LI,Tengpeng HU,Zhenchang SUN,Mingzhi ZHANG
Correspondence to:Mingzhi ZHANG;E-mail:mingzhi_zhangl@163.com
Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450000,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.8157010926),the Science and Technology Agency Innovative Talents Project of Henan Province,the Science and Technology Open and Cooperation project of Henan Province,and the Science and Technology Key Project of Henan Province(No.340600531502)

Abstract The phosphoinositide-3 kinase(PI3K)/protein kinase B(PKB/AKT)/mammalian target of rapamycin(mTOR)pathway is associated with cell growth,proliferation,differentiation,apoptosis and metabolism.The abnormalities of this signal pathway are found in various malignant tumors.This pathway has also been investigated as an anti-tumor target.Recently,novel inhibitors have been studied in clinical trials of lymphoma.This review summarizes the activation status of the PI3K/AKT/mTOR pathway and its use for targeted therapy of lymphoma.

Keywords:lymphoma,signal transduction,PI3K/Akt/mTOR signal pathway,targeted therapy

PI3K/AKT/mTOR信号通路普遍存在于人体各种组织中，并在细胞的生长、分化、代谢、存活和增殖中发挥着关键作用。磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）是一类特异性磷酸化肌醇磷脂3位羟基的激酶，称为PI3Ks家族。根据结构和功能将PI3K分为3种类型，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，本文主要介绍PI3K/AKT信号通路中的Ⅰ型，是由催化亚基p110和调节亚基p85构成的异源二聚体，催化亚基包括p110α、p110β和p110δ 3个同工型，分别由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD 3个基因编码。PI3K激酶家族作为信号通路网络的交通分子，在正常细胞及肿瘤细胞的代谢活动中，发挥着重要作用。含p110δ亚基的PI3K在正常及恶性淋巴细胞中表达存在差异［1］，多种以此为靶点的抑制剂在研究中。当Ⅰ型PI3K与细胞表面受体，如生长因子、胰岛素、G蛋白偶联受体相互作用时，通过改变自身构象而被活化，进而磷酸化其底物3，4二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）使其转化为3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）。肿瘤抑制基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chro⁃mosome 10，PTEN）能够通过去磷酸化而使PIP3变为PIP2，是该通路的负性调节因子。PI3K的下游效应分子，是一种57kD的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，与致小鼠白血病的病毒癌基因v-Akt高度同源，故名AKT。因其激酶活性区的氨基酸序列与蛋白激酶A和蛋白激酶C高度类似，故又称PKB，是目前研究最多的PI3K直接效应分子。AKT可以通过磷酸化多种细胞蛋白，如激酶、肿瘤抑制因子等来促进细胞生长、抑制凋亡。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammal target of rapamycin，mTOR）是1991年发现的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有抗细胞凋亡作用，在肿瘤中常过度活化，其包括两种结构、功能不同的蛋白复合物：mTORC1和mTORC2。mTOR1 被AKT激活后磷酸化两个下游分子，即翻译抑制分子eIF-4E结合蛋白1（4E-BP1）和核糖体蛋白p70S6K［2］。4EBP1磷酸化后失活会使eIF-4E与之分离，分离的eIF-4E与翻译起始因子结合后会启动蛋白质的翻译［3-4］。而p70S6K磷酸化后激活其功能，同样促进蛋白质的合成。mTORC1还可以通过核糖体蛋白p70S6K对AKT进行负反馈调节，mTORC2也可以通过磷酸化AKT第473位上的丝氨酸而激活AKT［5］，因此，AKT的上游和下游信号转导中都存在mTOR。

靶向抑制该通路的药物在实体肿瘤中已经显示出可观的疗效，但在淋巴瘤中尚处于早期研究阶段，本文就PI3K/AKT/mTOR信号通路在淋巴瘤中的活化状态及各个分子靶点抑制剂的最新研究进行介绍。

1 PI3K/AKT/mTOR在淋巴瘤中的活化状态

PI3K/AKT/mTOR信号通路中各种分子的异常均可导致通路的激活，而且在不同类型淋巴瘤中异常的形式多样。Dave实验室在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）全外显子测序中，发现一系列与PI3K/AKT/mTOR通路相关的突变基因，包括PIK3CD、PIK3R1和MTOR［6］。新加坡国立癌症中心2015年的最新数据显示96%的DLBCL患者高表达PI3Kδ亚型，套细胞淋巴瘤中也高达87%。其他报道编码p110α的基因PI3KCA在DLBCL中突变率＜10%，而癌症基因组图谱（TCGA）在DLBCL项目中的初步数据未发现PIK3的突变。在套细胞淋巴瘤的中，PI3KCA的突变同样罕见，但是大多数患者PI3KCA中拷贝数增加，从而促进转录和信号通路活化［7］。复发套细胞淋巴瘤中扩增更高，并且p110α表达的增加比p110δ更具有预后相关性［8］。而在霍奇金淋巴瘤的前临床模型中发现p110α表达比P110δ表达更高［9］。PI3K通路的负性调节因子异常同样可以引起通路的激活。PTEN在包括淋巴瘤在内的人类肿瘤中经常发生突变失活、基因丢失、表观沉默［10］。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中观察到PTEN蛋白的表达下调和完全丢失［11］，与较差的预后相关［12］，有报道在近一半的生发中心亚型（GCB）弥漫大B细胞淋巴瘤中发现PTEN蛋白丢失，体外实验也证实由此引起PI3K/AKT信号通路活性增加及其对PI3K抑制剂的敏感性［12］。套细胞淋巴瘤中也有15%～16%患者发生PTEN蛋白丢失［7-8］，在赛扎里综合征（sezary syndrome）肿瘤细胞中也常出现［13］。也有一些案例将PI3K的激活归因于微环境中的异常信号，如CD40配体，或是转录后调节因素的异常等。

PI3K下游效应分子AKT的磷酸化同样反映该信号通路的激活。研究发现在霍奇金淋巴瘤（HL）细胞系中普遍存在pAKT的表达，组织切片中其表达比例也高达63%［14］。在DLBCL中，尽管PI3KCA突变率低，但AKT的磷酸化较常见（52%～72%），同样说明该通路的激活［15］。另外在DLBCL的多个研究中发现pAKT表达和预后相关，并在晚期病例中高表达［15-17］。套细胞淋巴瘤（MCL）中pAKT的表达水平差异较大，但在一种具有较高侵袭性亚型中，组成性的AKT活化对肿瘤细胞的存活至关重要［18］。外周T细胞淋巴瘤中同样发现pAKT高表达（49%）提示着预后较差［19］。以上说明pAKT有可能成为淋巴瘤治疗重要的预后标志，以此筛选出需要给予更强治疗方案的患者。

mTOR可以由前面提到的上游分子激活，也可以因自身的生物学构型改变而活化，在多种淋巴瘤亚型中均较常见。在套细胞淋巴瘤的小样本研究中发现，mTOR通过调节糖原合成酶激酶3（GSK）-3β控制cyclin D1调控细胞周期的作用是独立于AKT的。MTOR基因的突变在DLBCL中已有报道，有研究也发现其下游靶点p70S6K过表达［20］，提示了mTOR的激活作用。霍奇金淋巴瘤中，同样存在mTOR活性的增加，并且表达水平与临床预后呈负相关［21］。

综上所述，PI3K/AKT/mTOR通路在淋巴瘤中发生过度激活，为靶向抗肿瘤治疗提供了理论基础。

2靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物

见表1。

2.1 PI3K抑制剂

PI3K抑制剂目前研究最多，经历了从传统、广谱、非选择性向新型、特异、靶向的转变。新型广谱Ⅰ类PI3K抑制剂，例如buparlisib（BKM120）、SAR245408和BAY80-6946均显示出较小的不良反应和良好的耐受性。在评估SAR245408疗效的Ⅰ期临床试验中，罕见腹泻、高血糖、头痛和淋巴细胞减少等传统抑制剂诱发的药物不良反应。在滤泡细胞淋巴瘤（FL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）/CLL中进行的Ⅱ期临床试验中得到50%的总反应率（ORR）［22］。

鉴于PI3Kδ亚型在恶性和正常淋巴细胞中表达的差异，目前研究较多的特异性抑制剂主要是以P110δ为靶点的idelalisib（CAL-101和GS-1101，靶向p110δ）。体外试验已经证实了idelalisib对恶性淋巴细胞的诱导凋亡作用，而对正常B淋巴细胞无影响。Ⅰ期临床试验中证明idelalisib在目前PI3K抑制剂中毒性最小，单药总反应率最高（复发惰性淋巴瘤中ORR为67%）。在复发惰性淋巴瘤中idelalisib和美罗华、苯达莫司汀及三者的联合试验中，未发现其他不良反应，联合美罗华组ORR高达85%，第20个月评估无疾病进展生存期（PFS），在所有参加试验者和有反应者中分别是66%和73%。2014年新英格兰医学杂志同时刊登两项惰性B细胞恶性肿瘤的临床试验结果中，一项是在复发难治CLL中开展的idelalisib联合美罗华的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，结果显示治疗组未达到中位疾病无进展生存期（PFS），对照组为5.5个月，治疗组ORR为81%，对照组为13%，12个月总生存率治疗组为92%，对照组为80%［23］。另一项是在125例复发难治和对美罗华联合烷化剂耐药的惰性淋巴瘤患者中进行的开放标签研究，总反应率57%（完全缓解率6%），中位反应持续时间为12.5个月。鉴于此，2015年7月23日已经被美国食品与药品管理局（food and drug administration，FDA）批准用于惰性淋巴瘤和CLL。在复发难治的FL中idelalisib显示出比先前方案快而持久的反应，并具有一定的安全性。尽管idelalisib在其他惰性淋巴瘤中（SLL、边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症）也显示出可观的疗效，但并非对所有患者有持续的效果，可能和BCR通路（AKT/BTK）的下游信号活化有关，目前与依鲁替尼（ibrutinib）等靶向抑制剂联合的研究尚未进行。

最近一项研究报道了套细胞淋巴瘤中idelalisib的Ⅰ期临床试验结果，得到40%（16/40）的反应率，但多数患者早期出现疾病进展而退出，1年的PFS仅22%。英国Barts Cancer Institute报道［8］在MCL中疗效不佳或许是因为p110α的激活，尤其在疾病晚期和复发时，其研究方案证实了idelalisib在体内可以抑制BCR介导的PI3K活化，但是不能解除在晚期患者中α亚型引起的组成性PI3K活化。copanlisib是新型的广谱PI3K抑制剂，能特异性靶向p110α和P110δ亚型，2015年的美国血液病年会（ASH）上报道了其在复发MCL中的Ⅱ期临床试验结果，取得了64%的总反应率，期待进一步联合试验的结果。

pictilisib（GDC-0941）是结合的p110-α/δ特异性抑制剂，在MCL治疗中显示出一定优势。套细胞淋巴瘤与正常B细胞、其他类型淋巴瘤相比，p110-α表达水平更高，且存在p110δ依赖的BCR信号活化。体外研究已证明pictilisib对MCL细胞系和原代肿瘤样本具有比idelalisib更高的活性，同时也发现MCL样本中PIK3CA/PIK3CD mRNA含量与idelalisib效果呈负相关［8］。因此GDC-0941联合idelalisib应用于MCL中的临床试验有待进一步探索。

IPI-145是特异性靶向催化亚基p110δ和p110γ的双靶点抑制剂，对B细胞和T细胞恶性肿瘤均有活性，极低浓度时即可显示出强大的抑制作用。2015年美国血液学年会上Porcu等发布了PI3K抑制剂治疗依鲁替尼耐药性疾病的研究成果，6例前期采取依鲁替尼治疗的CLL患者改用IPI-145。结果显示：1例部分缓解，5例病情稳定。提示IPI-145可作为BTK替代抑制剂，PI3K抑制剂可能对治疗或抑制依鲁替尼耐药性疾病有效。

广谱或多靶点特异性PI3K抑制剂易干扰野生型PI3K的正常生理作用，尤其是对p110α的抑制已经被证明可干扰胰岛素信号传导，进一步发生胰岛素抵抗而升高血糖［24］。但因为P110-α在肿瘤微环境介导生存信号的传导［25］，在MCL形成中也发挥着重要作用，因此有必要研发不良作用小、活性强的特异性靶向PI3K突变亚型的广谱或多靶点抑制剂。新一代PI3K抑制剂BYL719，能特异性靶向野生型PIK3CA和突变p110α，已在实体肿瘤中显示出较好的安全性和疗效，未来在淋巴瘤中的效果有待进一步观察。

2.2 AKT抑制剂

哌立福辛（perifosine）是第一代AKT抑制剂，主要通过影响AKT转位至细胞膜而发挥抗肿瘤作用。在复发霍奇金淋巴瘤中，哌立福辛和多酶抑制剂索拉菲尼（sorafenib）联合的Ⅱ期临床试验取得了28%的总反应率。鉴于其疗效不佳和中等毒性，目前未在淋巴瘤中进行哌立福辛相关临床试验。

MK-2206是变构的第二代AKT抑制剂，在多种体外淋巴瘤细胞系和患者组织样本研究中已显示出明显的效果。在复发实体肿瘤Ⅰ期临床试验中，常见的不良反应包括皮疹及胃肠道不适，但均可处理。对复发淋巴瘤的临床试验已在进行中。

2.3 mTOR抑制剂

雷帕霉素样抑制剂，常被称作“rapalogs”，可抑制变构的mTORC1。替西罗莫司（temsirolimus）在复发套细胞淋巴瘤中显出相对显著的疗效，单药具有38%的总反应率［26］，联合美罗华达59%（其中CR为19%），是目前MCL靶向治疗中观察到的最佳反应率。基于以上数据，temsirolimus在欧洲被批准为孤儿药，用于复发套细胞淋巴瘤。temsirolimus在其他NHL（FL、SLL和侵袭性淋巴瘤）和HL的ORR为30%～40%。

新一代的rapalogs如依维莫司（everolimus），作为mTORC1的口服抑制剂已经被美国FDA批准用于复发的肾细胞癌、脑肿瘤、神经内分泌癌和激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者。单药或联合给药在B细胞淋巴瘤和复发霍奇金淋巴瘤中均显示出一定的临床疗效，2015年Lugano国际恶性淋巴瘤会议展报上报道了在复发难治的FL中idelalisib显示出比先前方案快而持久的反应，并具有一定安全性。不管在NHL还是HL，单药或联合索拉菲尼、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）或CHOP方案，均显示中等疗效，ORR为30%～40%。美国梅奥诊所在ASH上最新报道了依维莫司联合标准R-CHOP在DLBCL的初始治疗中取得96%的CR，这种联合有可能成为DLBCL的治疗首选。

替西罗莫司和依维莫司在淋巴瘤中疗效不佳，可能是因为抑制mTORC1而不抑制mTORC2，导致PI3K/AKT反馈性激活［27］。现在最新一代mTOR抑制剂同时靶向mTORC1和mTORC2，可以防止AKT的代偿性磷酸化，对PI3K/AKT/mTOR信号通路的阻遏更为明显，期待临床试验的进一步报道。

3 PI3K/AKT/mTOR信号通路与FASN表达的关系

脂肪酸合成酶（fatty acidsynthase，FASN）在多数正常细胞中不表达或低表达［28］，但在许多人类肿瘤中发现FASN高表达，并与肿瘤细胞的增殖和凋亡密切相关，因此FASN被认为是一种致癌基因。

PI3K/AKT/mTOR信号通路（图1）［29］在乳腺癌、前列腺癌等实体肿瘤细胞中可调控FASN的表达，但在淋巴瘤中的研究甚少，有报道在DLBCL样本中表达高达62.6% （162/259），并和p-AKT呈正相关，体外试验发现FASN抑制剂C75和siRNA可下调p-AKT，并诱导肿瘤细胞凋亡。2015年美国塔夫茨医疗中心报道了DLBCL中FASN 和PI3K信号通路的联系，并指出靶向抑制脂肪酸代谢有可能成为治疗DLBCL的新策略。

表1　临床试验阶段的主要PI3K/AKT/mTOR抑制剂Table 1 Selected phosphoinositol-3 kinase,AKT,and mTOR inhibitors for preclinical or clinical development

图1　PI3K信号通路模式图Figure 1 Schematic of phosphoinositol-3 kinase pathways Extracellular ligands bind to receptor tyrosine kinases,which are subsequently(auto)phosphorylated.The p85 regulatory subunit of PI3K binds to one of these phosphates and activates the p110 catalytic subunit.PI3K removes a phosphate from the donor ATP and binds to the acceptor phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate(PIP2)to generate phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate(PIP3).This action is opposed by PTEN,which dephosphorylates PIP3.PIP3 can recruit activated(phosphorylated)AKT to the membrane.Various downstream substrates are then phosphorylated when PIP3 binds to the PH domain of the activated AKT

4淋巴瘤的精准治疗

PI3K/AKT/mTOR信号通路在淋巴瘤中已被证明呈激活状态，并且靶向该通路的药物可使部分患者临床获益，但目前并未发现某种亚型是初始于该通路驱动，不同亚型、不同个体的疗效也有所差别，FASN与该通路相互作用的机制等尚待进一步阐明。

未来的临床试验设计应侧重于证实PI3K/AKT/mTOR信号通路中的基因表达-蛋白磷酸化模式与临床预后的关系。二代测序技术在识别实体肿瘤中PI3K通路驱动基因和寻找治疗敏感靶点上显示出一定的潜力。当然，在应用于淋巴瘤时，为避免数据来自浸润的良性免疫细胞，需要专业技术从活检样本中获得足够的细胞量，准确定位淋巴瘤中PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常位点，设计合理的联合用药，是有效治疗淋巴瘤的保证。相信随着对肿瘤生物学和药效学机制认识的提高，可以对包括淋巴瘤在内的PI3K/Akt/mTOR通路驱动的肿瘤患者进行更好的个体化治疗，以实现肿瘤的精准化治疗。

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（2015-12-15收稿）（2016

-01-29修回）

（编辑：郑莉校对：孙喜佳）