非小细胞肺癌组织中18F-FDG摄取值与Ki-67抗原表达的相关性

张茹梅，冯庆国，魏凯，王伟，杨万杰，王晴(天津市第五中心医院，天津300450)



非小细胞肺癌组织中18F-FDG摄取值与Ki-67抗原表达的相关性

张茹梅，冯庆国，魏凯，王伟，杨万杰，王晴(天津市第五中心医院，天津300450)

摘要：目的分析非小细胞肺癌(NSCLC)组织中(18)F-氟代脱氧葡萄糖((18)F-FDG)标准化摄取值(SUV)与Ki-67抗原表达的相关性。方法 选择NSCLC患者40例，应用SPECT检测NSCLC患者肿瘤组织(18)F-FDG的摄取，以肿瘤组织与正常组织(18)F-FDG的摄取比值，即T/N值表示(18)F-FDG摄取程度；采用免疫组化法检测NSCLC肿瘤组织Ki-67抗原表达，以Ki-67指数(阳性细胞占肿瘤细胞的百分率)表示肿瘤组织Ki-67表达程度。结果40例患者(18)F-FDG SPECT显像部位均有异常放射浓聚，T/N值为4.45±1.94；鳞癌T/N值高于肺腺癌(P<0.05)；低-未分化肺癌组织T/N比值高于高中分化肺癌组织(P<0.05)；Ⅰ～Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期肺癌组织的T/N值比较，P>0.05。40例患者Ki-67指数为21.48±23.02，肺鳞癌Ki-67指数高于肺腺癌(P<0.05)；低-未分化肺癌与高中分化肺癌患者Ki-67指数比较，P>0.05，但随分化程度的减低，Ki-67指数有增高趋势；Ⅰ～Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期肺癌组织Ki-67指数比较，P>0.05。NSCLC患者肿瘤组织(18)F-FDG的摄取值与Ki-67抗原表达无线性关系(r=0.236,P>0.05)。结论 NSCLC患者肿瘤组织(18)F-FDG的摄取程度与Ki-67表达无显著线性相关关系，但高表达Ki-67的肿瘤组织有较高(18)F-FDG摄取趋势。

关键词：非小细胞肺癌；(18)F-氟代脱氧葡萄糖；Ki-67抗原

肺癌在我国发病率和病死率均居第1位，其中80%～85%被确诊为非小细胞肺癌(NSCLC)。18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)是葡萄糖类似物，目前研究[1]表明，18F-FDG摄取值有助于判断肿瘤病理学、组织学类型及预后。Ki-67抗原是细胞核内与细胞分裂增殖相关的蛋白，是检测细胞增殖标记之一[2]。有研究[3]发现，人类多种恶性肿瘤中均有Ki-67过表达。研究[4～6]表明，Ki-67是独立预测NSCLC患者生存率的较好指标，在NSCLC中检测Ki-67 表达对判断和预测淋巴结转移和评估预后有一定意义。2013年4月～2015年3月,我们对NSCLC患者病灶18F-FDG的摄取值及手术切除的肺癌组织Ki-67抗原表达进行了检测，并分析二者间的关系。

1资料与方法

1.1临床资料病理确诊为NSCLC患者40例，其中男30例、女10例，年龄43～80(62.6±9.0)岁。病理分型:鳞癌21例，腺癌19例；分化程度：高分化8例，中分化11例，低分化-未分化21例。临床分期按国际抗癌联盟(UICC) 1997 年标准[4]，其中Ⅰ期9例，Ⅱ期10例，Ⅲ期16例，Ⅳ期5例。

1.2肺癌组织中18F-FDG摄取值的测定患者禁食8 h以上，安静休息40 min，测定血糖，静脉注射1.85 MBq/kg的18F-FDG，静卧60 min进行18F-FDG显像。能峰511 keV，窗宽20%，矩阵128×128，放大倍数1.0，扫描胸部床位范围为40 cm。显像结果由3位有经验的核医学科医师一起阅读。在正常部位以外，出现异常18F-FDG 摄取增高，判断为异常病灶，用计算机勾画感兴趣区(ROI)，计算肿瘤组织与正常肺组织摄取比值(T/N)。

1.3肺癌组织中Ki-67表达测定采用免疫组化SP法检测肺癌组织标本Ki-67 抗原表达。严格按说明书进行操作。采用已知的阳性肺癌组织切片作为阳性对照，用PBS代替一抗为阴性对照。200倍视野下取5个不同视野，各计数200个细胞，Ki-67指数(%)=阳性细胞/肿瘤细胞。切片均经两位有经验的病理医师采用盲法阅片。

2结果

2.1NSCLC患者18F-FDG SPECT 的T/N值变化40例患者18F-FDG SPECT显像示肺部均有异常放射性浓聚，病理结果显示浓聚灶均为肺癌原发病灶，T/N值为4.45±1.94。肺鳞癌高摄取13例，低摄取8例，高摄取率为61.9%，肺腺癌高摄取5例，低摄取14例，高摄取率为26.3%，21例肺鳞癌T/N值与19例肺腺癌T/N值相比明显升高(P<0.05)。高中分化肺癌高摄取5例，低摄取14例，高摄取率为26.3%，低-未分化肺癌高摄取13例，低摄取8例，高摄取率为61.9%，19例高中分化肺癌T/N值与21例低-未分化肺癌T/N值相比有统计学差异(P<0.05)。Ⅰ～Ⅱ期肺癌高摄取7例，低摄取12例，高摄取率为26.8%，Ⅲ～Ⅳ期肺癌高摄取11例，低摄取10例，高摄取率为52.4%，19例Ⅰ～Ⅱ期肺癌T/N值与21例Ⅲ～Ⅳ期肺癌T/N值相比差异无统计学意义 (P=0.324)。

2.2NSCLC患者癌组织中Ki-67表达Ki-67在NSCLC细胞核中表达，阳性者细胞核显示棕黄色颗粒。NSCLC患者癌组织Ki-67指数(%)为21.48±23.02。以平均值21.48为界分为低表达组(<21.48)25例、高表达组(>21.48)15例。21例肺鳞癌Ki-67指数高表达12例，低表达9例，高表达率为57.1%，肺腺癌Ki-67指数高表达3例，低表达16例，高表达率为15.8%，肺鳞癌Ki-67的高表达率高于肺腺癌(P<0.05) 。高中分化肺癌Ki-67指数高表达5例，低表达14例，高表达率为26.3%，低-未分化肺癌高表达10例，低表达11例，高表达率为47.6%，19例高中分化NSCLC组织Ki-67指数与21 例低-未分化NSCLC组织Ki-67指数相比无统计学差异(P=0.165) ,但随分化程度的减低，Ki-67指数有逐渐增大趋势。Ⅰ～Ⅱ期肺癌Ki-67指数高表达8例，低表达11例，高表达率为42.1%，Ⅲ～Ⅳ期肺癌Ki-67指数高表达4例，低表达17例，高表达率为19.0%，19 例Ⅰ～Ⅱ期NSCLC 组织中Ki-67指数与21 例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC 组织中Ki-67指数相比差异无统计学意义(P=0.110)。

2.3NSCLC患者18F-FDG SPECT的T/N值与Ki-67表达的相关性 NSCLC患者18F-FDG SPECT 的T/N值与Ki-67指数间无显著相关性(r=0.236，P>0.05)。

3讨论

一般来说，在有氧环境中多数恶性肿瘤细胞由于其主要以无氧糖酵解作为主要的能量获取方式，恶性肿瘤细胞增生活跃，糖酵解作用增强，而肿瘤细胞的代谢、增殖与糖酵解增强密切相关[7]。近年来，以18F-FDG作为示踪剂的PET作为一种无创技术用于鉴别良恶性肿瘤、分期及疗效评估 。18F-FDG与葡萄糖在机体内的代谢过程相仿，在胞质内被己糖激酶磷酸化成6-磷酸氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG-6-P)，肿瘤细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，不能将18F-FDG-6-P代谢转化成18F-FDG形式，所以18F-FDG-6-P在肿瘤细胞内聚集，表现为显像剂摄取浓聚[8]。

双探头符合线路SPECT是在SPECT仪上进行部分PET的功能，与PET 的符合率可达92%，且其检查费用相对低，故更易于临床推广和使用。其原理为以T/N值表示肿瘤组织18F-FDG摄取程度。本研究结果表明，18F-FDG SPECT显像示肺部均有异常浓聚灶，病理结果显示浓聚灶均为肺癌原发病灶。鳞癌18F-FDG摄取值显著高于腺癌，与以往研究结果相似。Furukawa等[9]研究显示18F-FDG 水平与葡萄糖转运蛋白(GLUT)表达水平呈正相关，而鳞癌GLUT表达水平显著高于腺癌，从分子水平解释了鳞癌18F-FDG摄取值高于腺癌的原因。此外，本研究发现低分化肺癌组织T/N值高于高分化肺癌组织，表明低分化肿瘤组织具有较高的18F-FDG摄取趋势，与Granchi等[10]报道结果一致。而Ⅰ～Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期肺癌组织的T/N值无统计学差异，提示18F-FDG的摄取程度主要与肿瘤细胞的生物学特性相关，与肿瘤的播散及受累范围无关。

细胞增殖失控是恶性肿瘤的特征之一，检测肿瘤细胞增殖状态对探讨肿瘤生物学特性、协助诊断、指导治疗及估计预后有重要意义。而肿瘤细胞的增殖情况可用Ki-67表达来评估[11]。研究[3]发现，Ki-67表达与细胞周期密切相关，且Ki-67抗原半衰期约1 h 或更短，可在整个有丝分裂期被检测到，结果稳定可靠。

本研究结果表明，肺鳞癌肿瘤组织Ki-67指数显著高于肺腺癌，与Liu等[12]研究结果相似。本研究观察到Ⅰ～Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期肺癌组织Ki-67抗原表达差异不显著，但随着分化程度降低，Ki-67表达呈增高趋势。此外本研究结果显示不同TNM分期的NSCLC患者肿瘤组织Ki-67 抗原表达差异不明显，与既往研究报道相似,提示细胞增殖水平可能是肿瘤细胞的固有特征，而与疾病进展程度无关。

Granchi等[10]研究发现，18F-FDG摄取与肿瘤组织Ki-67指数有明显相关性。本研究结果表明肿瘤组织Ki-67表达与18F-FDG摄取值无显著相关性，但高表达Ki-67的肺癌组织有较高的18F-FDG摄取趋势。其原因可能是本研究样本量偏小及在试验中我们选取的是每例患者18F-FDG SPECT检查T/N值最大的数值，但选取的病理切片有可能并不是T/N值最大的部分，因此可能导致T/N值与Ki-67相关性不显著。

参考文献：

[1] Yoon YR, Choi J, Lee SM, et al. Retroperitoneal Bronchogenic Cyst Presenting Paraadrenal Tumor Incidentally Detected by18F-FDG PET/CT[J]. Nucl Med Mol Imaging, 2015,49(1):69-72.

[2] Endo T, Yazawa T, Shishido-Hara Y, et al. Expression of developing neural transcription factors in lung carcinoid tumors[J]. Pathol Int, 2014,64(8):365-374.

[3] Sueta A, Yamamoto Y, Hayashi M, et al. Clinical significance of pretherapeutic Ki67 as a predictive parameter for response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer; is it equally useful across tumor subtypes[J]. Surgery, 2014,155(5):927-935.

[4] Berghoff AS, Ilhan-Mutlu A, Dinhof C, et al. Differential role of angiogenesis and tumour cell proliferation in brain metastases according to primary tumour type: analysis of 639 cases [J]. Neuropathol Appl Neurobiol, 2015,41(2):e41-e55.

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[8] 冯庆国.18F-氟代脱氧葡萄糖的摄取与非小细胞肺癌预后关系的研究进展[J].吉林医学,2012,33(21):4639-4640.

[9] Furukawa T, Miyata Y, Kushitani K, et al. Association between [18F]-fluoro-2-deoxyglucose uptake and expressions of hypoxia-induced factor 1α and glucose transporter 1 in non-small cell lung cancer[J]. Jpn J Clin Oncol, 2015,45(12):1154-1161.

[10] Granchi C, Qian Y, Lee HY, et al. Salicylketoximes that target glucose transporter 1 restrict energy supply to lung cancer cells[J]. Chem Med Chem, 2015,10(11):1892-1900.

[11] Tökés AM, Szász AM, Geszti F, et al. Expression of proliferation markers Ki67, cyclin A, geminin and aurora-kinase A in primary breast carcinomas and corresponding distant metastases[J]. J Clin Pathol, 2015,68(4):274-282.

[12] Liu YZ, Jiang YY, Wang BS, et al. A panel of protein markers for the early detection of lung cancer with bronchial brushing specimens[J]. Cancer Cytopathology, 2014,122(11):833-841.

(收稿日期：2015-12-26)

中图分类号：R734.2

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)13-0076-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.13.030