miR-17-5p与消化系统肿瘤关系的研究进展

连娇燕，金海，文国容，庹必光

(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003)

·综述·

miR-17-5p与消化系统肿瘤关系的研究进展

连娇燕，金海，文国容，庹必光

(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003)

miR-17-5p是miR-17～92家族的核心成员，是消化系统肿瘤的促癌miRNA之一。miR-17-5p可在肝癌、结肠癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中高表达，能促进消化系统肿瘤的恶性化演进，并与患者预后不良有关。血浆miR-17-5p表达水平可用于早期诊断消化系统肿瘤，并可评价患者预后。靶向抑制miR-17-5p表达可为临床治疗消化系统肿瘤提供新的策略。

消化系统肿瘤；miR-17-5p；靶向治疗；预后

微小RNA(miRNA)是一类长度约为22个核苷酸的内源性非编码RNA，可靶向调控多种癌基因或抑癌基因的表达，参与调控消化系统肿瘤的发生、发展。miR-17～92家族是第一个被发现与肿瘤相关的miRNA家族，可参与调控消化系统肿瘤的演进。miR-17～92家族成员包括miR-17-5p、miR-17-3p、miR-18a、miR-19a、miR-19b、miR-20a以及miR-92-1[1]。miR-17-5p是该家族的核心成员，可在多种恶性肿瘤组织中异常表达，尤其是消化系统肿瘤，如肝癌、胃癌、食管癌等。本文结合文献就miR-17-5p与消化系统肿瘤关系的研究进展作一综述。

1 miR-17-5p与肝癌的关系

miR-17-5p在肝癌组织中的异常表达与其恶性生物学行为及患者预后明显相关。Peng等[2]研究发现，抑癌基因INTS6可竞争性结合miR-17-5p，对肝癌的发生起保护性作用。Tayebi等[3]研究证实，肝癌细胞Huh7过表达miR-17-5p既可促进肝癌细胞的增殖、生长、迁移，还可抑制抑癌基因E2F1的表达。Yang等[4]研究认为，miR-17-5p通过激活MAPK并诱导HSP27磷酸化，提高肝癌细胞的迁移能力。另外，miR-17-5p还可下调抑癌基因PTEN的表达；将miR-17-5p转染肝癌细胞并移植到裸鼠皮下成瘤，可使瘤体体积更大，血管更丰富[5]。以上研究说明miR-17-5p可促进肝癌细胞的增殖、迁移、侵袭等恶性生物学行为，促进肝癌的恶性化进展。Chen等[6]研究亦证实，在人类肝癌组织中miR-17-5p呈高表达，且其高表达与肿瘤病理分期差、血管侵袭强以及整体生存率或无病生存率低相关。Zheng等[7]研究发现，肝癌患者术前血清miR-17-5p维持在高水平，手术后血清miR-17-5p水平下降，但复发后miR-17-5p再次升高；提示miR-17-5p可作为判断肝癌复发的分子标志物[8，9]。

2 miR-17-5p与结肠癌的关系

研究发现，miR-17-5p在结肠癌组织中表达明显上调。miR-17-5p及其靶基因E2F1参与调控结肠癌的发生并促进细胞增殖，其异常高表达与患者预后不良相关[10]。Kara等[11]研究认为，miR-17-5p可通过上调侏儒相关转录因子1而促进结肠癌的发生、发展。miR-17-5p还可通过抑制E2F1的表达，促进结肠癌细胞HT-29增殖；采用盐酸小檗碱或吴茱萸碱干预HT-29细胞可靶向下调miR-17-5p的表达，将细胞周期阻遏在S期，从而抑制HT-29细胞的增殖[12]。提示miR-17-5p可促进结肠癌细胞增殖，药物干预miR-17-5p表达可靶向治疗结肠癌。另外，作为长链非编码RNA的CCAT2，可通过上调结肠癌组织中miR-17-5p的表达，促进肿瘤的生长、转移[13]。说明miR-17-5p与结肠癌的预后相关，Fang等[14]研究亦证实此观点。

3 miR-17-5p与胰腺癌的关系

Yu等[15]研究发现，在胰腺癌组织中miR-17-5p同样呈高表达，用miR-17-5p稳定转染胰腺癌细胞可增加癌细胞的增殖及侵袭能力。提示miR-17-5p高表达与胰腺癌的恶性程度及患者预后不良相关。Yan等[16]采用miR-17-5p抑制剂转染胰腺癌细胞株Panc-1、BxPC-3，发现转染后的胰腺癌细胞出现生长抑制、自发性凋亡，caspase-3活性和癌细胞对吉西他滨的敏感性明显增强，且随着miR-17-5p抑制剂用量的增加，促凋亡分子Bim表达明显上调。说明miR-17-5p抑制剂可通过下调miR-17-5p表达，抑制胰腺癌的恶性转化。Que等[17]研究发现，胰腺癌患者血清miR-17-5p水平明显高于胰腺良性肿瘤以及慢性胰腺炎患者，且胰腺癌组织miR-17-5p高表达与肿瘤转移和临床分期相关。有研究证实，肿瘤干细胞(CSCs)参与调控胰腺癌的发生、发展以及对化疗药物的耐药性[17]。Cioffi等[18]研究发现，胰腺癌CSCs过表达miR-17-5p可激活TGF-β家族中的NODAL/ACTIVIN/TGF-β1多重信号通路，靶向抑制p21、p57以及TBX3等基因表达，这一过程可降低胰腺癌CSCs的自我更新能力、在体成瘤能力以及耐药性。此为胰腺癌的靶向治疗提供了新线索，但其具体机制目前仍不清楚。

4 miR-17-5p与胃癌的关系

研究发现，胃癌患者血浆miR-17-5p维持在高水平[19]；胃癌组织miR-17-5p表达明显升高，并在转录后通过调控p21、p53诱导核蛋白1表达，促进胃癌细胞增殖；而鼠双微体2基因可上调胃癌组织miR-17-5p表达，并抑制p21表达，继而促进其恶性行为[20]；促增殖基因细胞因子信号负性调控因子6(SOCS6)是miR-17-5p的靶基因，miR-17-5p通过抑制SOCS6的表达，促进胃癌细胞增殖[21]。以上研究证实，胃癌组织miR-17-5p高表达可促进其恶性行为。有学者还发现，胃癌细胞MKN-74亦高表达miR-17-5p，但肠球菌感染可下调该miRNA表达。提示胃癌细胞miR-17-5p表达改变可能与胃癌合并细菌感染相关[22]。Wang等[23]研究认为，胃癌患者血浆miR-17-5p水平与肿瘤组织分化程度低、肿瘤临床分期高有关，而高表达miR-17-5p的胃癌患者整体生存率明显降低。提示血浆miR-17-5p水平可用于评估胃癌患者的临床分期和预后判断。

综上所述，miR-17-5p可促进消化系统肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，其高表达与患者预后不良有关。目前的研究主要集中于miR-17-5p对肿瘤生物学行为的影响以及对患者预后判断的价值，对其在消化系统肿瘤中发挥促癌作用的具体机制及靶向miR-17-5p治疗消化系统肿瘤的研究甚少。随着分子生物学研究的进一步深入，miR-17-5p将在消化系统肿瘤的预防、早期诊断、个体化治疗以及预后监测方面发挥重要作用。

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国家自然科学基金资助项目(81360311)。

庹必光(E-mail： tuobiguang@aliyun.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.24.039

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2015-09-05)