针灸调节循环系统功能的国内外研究进展
2016-04-05徐玉东刘艳艳尹磊淼杨永清
徐玉东,刘艳艳,王 宇,尹磊淼,杨永清
(上海市针灸经络研究所,上海200030)
针灸调节循环系统功能的国内外研究进展
徐玉东,刘艳艳,王宇,尹磊淼,杨永清
(上海市针灸经络研究所,上海200030)
心脏和血管功能障碍会导致高血压、冠心病、心肌缺血等循环系统疾病,临床实践和实验研究均表明针灸对循环系统功能具有多层面的调节作用。该文将近年来国内外学者对针灸调节循环系统功能及其生物学机制的研究进行整理分析,以促进对针灸科学内涵更深入和系统的认识,并为创新循环系统疾病的针灸防治研究提供文献参考。
针灸疗法;循环系统;综述
由心脏、血管、血液组成的循环系统的机能保证了人体新陈代谢的正常进行,内环境的相对稳定和体液调节的实现。心脏、血液以及血管功能发生障碍会导致高血压、冠心病、心肌缺血等循环系统疾病。来自临床实践和实验研究的资料均表明针灸对循环系统功能具有多层面的调整作用。近年来,在针灸临床有效性的基础上,国内外学者对针灸调节循环系统功能及其生物学机制开展了广泛深入的研究,取得了一定的研究成果,促进了我们对针灸效应科学内涵的认识,现将有关研究进展报道如下。
1 针灸调节循环系统功能的国内研究进展
1.1针灸对心脏活动的调节作用
1.1.1针灸对心率的调节作用
电针郄门通过抑制心脏交感神经,兴奋迷走神经,明显升高室性心动过速模型大鼠血浆中NO含量和NOS活力,最终达到减慢心率的目的[1-2]。电针内关穴可抑制交感-肾上腺髓质系统活性,减少儿茶酚胺的释放,调整室性心动过速模型大鼠心率[3]。而电针大陵穴可能通过降低血管紧张素Ⅱ的水平促使室性心动过速模型大鼠心率向正常状态恢复[4]。心率变异性能动态地反映心脏交感神经、迷走神经平衡及其活动规律,已被广泛应用于评价心脏自主神经系统功能活动。有研究[5]表明电针内关、心俞均能显著改善大鼠的心率变异性,提示电针内关、心俞均能调整急性心肌缺血大鼠的自主神经功能,尤其是调整交感神经和迷走神经兴奋的适当比例,有益于心功能的恢复,改善心肌缺血的状态。针刺内关穴可以使海洛因依赖大鼠降低的心率变异性提高,心迷走活动加强,交感-迷走神经的均衡发生改变,自主神经功能得到良性调整[6]。
针刺对异常心率的调整具有穴位特异性和双向良性调整的特点。电针心包经穴位大陵、郄门、曲泽均能提高心动过缓大鼠的心率,但各组提高心率的效应不同,其效应大小趋势是大陵穴<郄门穴<曲泽穴。胃经3个穴位(解溪、足三里、犊鼻)中除解溪组外,其余各组与模型组比较,均无提高心动过缓模型大鼠心率的作用[7]。红外激光针灸内关穴后心动过缓家兔模型心率得到明显改善,而非穴位治疗后几乎无作用[8]。针灸郄门或内关穴能够明显减慢心动过速模型大鼠心率,同时对缓慢性心律失常大鼠心率也有显著的改善作用[7-9]。
1.1.2针灸对心律的调节作用
临床研究显示,针刺对单纯的心律失常(如过早搏动和阵发性心动过速)以及心肺相关疾病(如急性心肌梗死、慢性肺心病、冠心病等)并发的心律失常均有一定的疗效。心律失常病人针刺内关穴后脉象功率谱的特征参数发生显著性改变,使心血管系统获得优化方向的调节[10]。电针刺激乌头碱所致的快速性心律失常以及异搏定所致的缓慢性心律失常模型大鼠双侧内关穴,分别在10 min和3 min后转律,基本恢复为正常窦性心律,而电针非经非穴后心律无明显变化,说明针刺对心律失常调节的穴位特异性。观察针刺前后大鼠心肌细胞激动性G蛋白(Gs)和抑制性G蛋白(Gi)含量变化,均在针刺后趋于正常,提示G蛋白在针刺内关穴调节心律失常中有重要作用[11-12]。电针兔内关穴可以显著抑制室性期前收缩(HVE),损毁弓状核区后,电针抑制HVE的效应消失;在弓状核区微量注射吗啡能抑制HVE的发生,而在弓状核区微量注射纳络酮后,电针抑制HVE的效应出现反转,说明电针内关穴抑制HVE的效应与弓状核内阿片受体有关[13]。也有研究发现针刺内关穴可明显延缓快速型心律失常出现的时间,缩短其恢复时间,并且能够阻断快速型心律失常模型心肌细胞离子通道,推测这可能是其防治快速型心律失常的机制之一[14]。针刺内关穴预治疗对心肌缺血性心律失常发生率有明显抑制作用,其效应可能是通过减少缺血心肌细胞钙振荡的发生来实现的[15]。
1.1.3针灸对心肌缺血性损害的保护作用
大量临床实践证实,针刺治疗缺血性心脏病疗效肯定,针刺可以明显改善患者冠脉供血不足以及心肌急剧暂时性缺血缺氧所引起的心绞痛等症状[16]。研究表明温针灸能明显减少冠心病心绞痛发作频率,改善患者静息心电图ST段、T波,降低血脂和血液黏稠度,从而对冠心病心绞痛产生治疗作用[17-18]。实验研究表明针灸可能通过以下机制对心肌缺血性损害产生保护作用。①对抗过氧化作用物质的调节。针灸治疗心肌缺血模型大鼠后明显提高血清中超氧化物歧化酶(SOD)的活性,降低丙二醛(MDA)含量,提高心肌谷胱苷肽过氧化酶(GSH-PX)活力[19-21]。②对心肌酶的调节。心肌缺血后,细胞膜通透性增强,心肌细胞内的酶释放进入血液,成为心肌损害的重要指标。研究显示针刺治疗可使心肌缺血后升高的血清心肌肌酸激酶(CK)、心肌肌酸激酶同功酶(CK-MB)水平降低[22],同时降低心肌乳酸脱氢酶(LDH)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性[23-24],抑制心肌细胞蛋白激酶C(PKC)的表达,表明针灸通过抑制心肌酶的活性而发挥保护心肌细胞的作用。③对能量代谢的调节。糖原减少是心肌缺血早期的重要病理变化之一,而增加缺血心肌糖的供应和利用,可减轻心肌细胞的损害,改善心功能。研究发现针刺心包经穴可明显改变心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌细胞能量代谢物质ATP、AMP、ADP的含量,保护心肌的有氧代谢,降低氧自由基的产生[25-26]。电针内关穴能增加心肌缺血家兔心肌组织糖原、琥珀酸脱氢酶(SDH)和ATP的活性,增强能量代谢[27],说明针灸能增强心肌能量代谢物质的活性,促进心肌组织的修复。④对血管活性物质的调节。多种血管活性物质与心肌缺血性损伤的发生、发展和预后密切相关,而针灸对这些血管活性物质具有良性调节作用。针刺治疗能够提高急性心肌缺血大鼠血清NO的含量,降低其血浆内皮素ET-1的含量,从而提高NO/ET-1比值,并能降低血小板α颗粒膜蛋白-140的含量[28],在一定程度上纠正内皮功能紊乱的作用[29-30]。电针心肌缺血大鼠后,血浆中降钙素基因相关肽(CGRP)含量升高,而心肌组织内CGRP含量无明显变化[31]。研究发现针刺预处理可以显著提高尾加压素Ⅱ(UⅡ)在缺血再灌注损伤心肌细胞内的水平,具有较强的心肌保护作用[32]。⑤对心肌细胞离子浓度的调节。实验表明针刺手厥阴经穴可明显提高体内钙网蛋白(CRT)含量,促进CRT表达的上调,减轻了缺血再灌注造成心肌损伤的程度[33]。通过电针内关可抑制心肌细胞内Ca2+的升高,降低Ca2+超载而起到保护心肌细胞的作用[34-35],并且能上调心肌肌浆网钙泵(serca)基因表达,增强serca活性,在维持胞浆Ca2+浓度和心肌正常舒缩功能中发挥重要作用[36]。⑥对心肌细胞基因表达的影响。基因组学研究表明针刺心经、小肠经穴位治疗后心肌缺血大鼠心脏组织中有70个基因下调和20个基因上调,主要是离子通道和运输蛋白相关基因,细胞凋亡和应激反应蛋白相关基因,代谢相关基因,细胞信号和传递蛋白相关基因,DNA结合、转录和转录因子类基因,免疫和炎性反应相关基因等[37-38];而下丘脑中促甲状腺激素释放激素(Trh)基因表达明显上调,促肾上腺皮质激素释放激素(Crh)基因表达则明显下调[39],这些基因可能参与了针刺对急性心肌缺血的保护作用。另外,研究发现针刺对心肌缺血再灌注损伤大鼠Bcl-2、Baxm、cTnT、bax基因表达具有良性调整作用[40-42]。⑦对心肌细胞超微结构的影响。心肌缺血再灌注损伤模型心肌细胞线粒体内室水肿,空泡变,嵴减少,形成较宽的电子透亮区。针刺内关及郄门治疗组嵴排列整齐,仅见部分线粒体轻度水肿,明显减轻线粒体超微结构的病理变化,在一定程度上对缺血再灌注损伤心肌起到了保护作用[43]。电针内关穴对大鼠急性心肌缺血心肌细胞肿胀、肌原纤维排列紊乱、纤维断裂、线粒体肿胀、细胞核固缩均有一定保护作用[44]。⑧对单胺类递质的调节。急性心肌缺血时,大鼠下丘脑和脊髓背角5-羟色胺(5-HT)的表达都有显著增高,而针刺干预可显著降低下丘脑和脊髓背角5-HT的表达,提示针刺干预对心肌缺血伤害性刺激的传导起一定的抑制作用,减轻机体应激反应从而起到保护心肌的作用[45]。心肌缺血大鼠下丘脑室旁核区去甲肾上腺素(NE)的含量较正常显著降低,电针治疗促进单胺类递质NE的释放,NE可能是电针抗心肌缺血损伤的中枢调控物质之一[46]。电针内关、神门能显著提高心肌缺血家兔外周血中交感神经递质NE释放,抑制乙酰胆碱释放,说明电针后交感神经兴奋性增强,迷走神经兴奋性下降,提高了心肌收缩力和心功能[47]。⑨其他机制。研究显示针刺内关穴能抑制心肌缺血再灌注大鼠血浆β-内啡肽的升高,减轻应激反应的发生,从而起到保护心肌的作用[48]。电针预治疗可以改善心肌缺血引起的ST段抬高,减轻心肌缺血的程度,减少心肌梗死面积,减低由于缺血再灌注导致β1-肾上腺素受体蛋白的过度表达,β-肾上腺素受体阻断剂心得安可以抑制其保护作用,说明β-肾上腺素受体参与介导针刺预处理改善心肌缺血性损害的作用[49]。也有研究发现针刺对心肌缺血损害的保护作用与血液流变学[50],应激蛋白HSP70、HSP90的改变[51-52],促进心肌肥大细胞脱颗粒[53],增强钠泵活性维持细胞膜内外环境的稳定[54]等相关。
1.2针灸对血管功能的调节作用
临床和实验研究证实,针灸治疗能促进脑缺血后血管新生,其作用机制可能与“双向良性调节”血管新生相关因子的表达相关,即上调血管生长因子和下调血管抑制因子。针刺可通过促进血管内皮生长因子(VEGF)表达,作用于循环内皮祖细胞(EPCs)的表面受体VEGFR2,从而加速EPCs的动员和迁移入血[55-56]。针灸治疗局灶脑缺血7 d后发现缺血周围VEGF mRNA和血管生成素(Ang-1)蛋白表达显著增加,而内皮抑制素蛋白表达被抑制[57]。电针刺激百会、水沟穴治疗急性脑缺血大鼠模型,可使梗死灶FLk-1(胎肝激酶1,VGEF受体)、VEGF、bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)、Ang-2表达上调,从而促进内皮细胞增殖和迁移,加速新血管的形成,恢复受损脑组织血流供应,促进缺血后神经功能的康复[58]。
针灸治疗大动脉炎(头臂动脉型)患者后内皮依赖性血管舒张功能(EDD)增强,血浆中NO浓度升高,而ET浓度降低[59],并且SOD活性提高,而过氧化脂质(LPO)水平降低,提高机体清除自由基的能力,从而改善血管内皮舒张功能[60]。研究显示针刺具有调节脑梗死大鼠脑血管舒缩运动从而促进侧支循环的效应,这可能与血管细胞内三磷酸肌醇(IP3)-钙离子通路以及二酰基甘油(DAG)-蛋白激酶C途径有关[61]。针刺可对再狭窄血管平滑肌中原癌基因c-myc及c-fos mRNA以及凋亡相关基因P53基因的表达进行调节,抑制血管平滑肌细胞增殖,调节平滑肌凋亡,影响动脉再狭窄的病理进程[62-63]。针刺能降低局灶性脑梗死大鼠缺血区软脑膜微血管运动的频率并提高振幅,有效地解除缺血早期微血管的严重痉挛,激发血管自律运动[64]。
1.3针灸对血压的调整作用
针灸对血压的调节是一种良性的双向调整作用,既可使高血压降低,又能够使低血压升高。
针灸对高血压的降压作用:临床研究发现针刺具有较好的长时降压效果,可有效改善青年高血压患者的血压昼夜节律变化[65]。原发性高血压患者针刺治疗后甲襞微循环均有改善,其中血液流态积分、襻周状态积分、总积分改善明显,说明其机制可能与改善微循环状态,从而减小血管外周阻力有关[66]。针刺还能够影响高血压患者血清中ET、NO、ET/NO等血管活性物质的含量,通过调节血管内皮细胞的内分泌功能达到治疗效果[67-68]。实验研究表明电针双侧内关穴可显著降低应激性高血压大鼠模型的血压值,其作用机制与环磷酸腺苷(cAMP)相关[69]。电针治疗高血压大鼠模型后血浆及主动脉血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)水平较治疗前明显下降,心钠素(ANP)水平较治疗前显著上升,提示其降压机制可能与其综合抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)有关[70]。相反,也有研究认为针刺治疗高血压可能与AngⅡ无明显相关性[71-72]。高血压模型大鼠颈总动脉与正常大鼠比较存在着明显的血管重构现象,而电针组治疗后对其血管重构现象具有一定的抑制作用,提示针刺可能是通过改善血管重构来减缓其血压的持续性升高[73]。大量研究证实胰岛素抵抗作为独立的危险因素影响着高血压病的发生与发展,最近研究发现针刺降血压的同时能够显著改善其伴随的胰岛素抵抗(insulin resistance,IR),可通过改善IR途径降压[74]。对正常雄性SD大鼠进行左侧内关穴的手针手法刺激,并同步记录平均动脉压变化,部分实验动物进行迷走神经切除和颈部(C2)脊髓横切术。结果显示手法针刺内关穴可引起大鼠平均动脉压下降,且此效应在迷走神经切除后更为明显,而行脊髓横切术后上述效应消失,提示针刺信号的中枢降压作用部位可能位于脊上中枢水平[75]。针刺降压还具有穴位特异性的特点,分别针刺偏历、合谷、曲池、阳池、消泺、外关单穴对高血压大鼠进行治疗,曲池、合谷在电针治疗后即刻血压与治疗前血压相比有显著性变化,并与阳池穴在治疗后10~20 min使血压下降趋于稳定。偏历、消泺、外关三穴降压效果不明。说明针刺单穴降压作用具有相对特异性[76]。
针灸对低血压的升压作用:有研究观察了针刺血清和空白血清对失血性休克家兔血压影响的即时效应,结果显示针刺血清组血压升高幅度比空白血清组大,持续时间比空白血清组长,病死率比空白血清组低[77],说明针刺治疗血清中含有调节低血压的物质基础。针刺足三里和内关穴均能显著升高低血压模型大鼠平均动脉血压,研究认为其机制可能与神经体液等因素有关,尤其与孤束核神经元的激活密切相关[78-79]。电针双侧内关穴治疗失血性低血压大鼠模型,可使血压趋于或恢复正常,针刺组心肌细胞cAMP和PKA的表达较模型组显著上调,提示电针内关穴调节失血性低血压的经络信息作用途径与cAMP、PKA介导的细胞信号转导通路有关[80-81]。
1.4针灸对血液成分及流变性的调节
针灸对血液成分的调节,对维持机体内环境的平衡具有非常重要的意义。研究表明,针灸对血液红细胞、血红蛋白、白细胞、血小板的量和功能有明显调节作用,对血液中血浆蛋白、血氨、血脂、血糖、电解质、酶及其他生物活性物质具有良性的双向调整作用。悬灸疳积模型大鼠足三里穴,可升高白细胞、红细胞、血红蛋白、血细胞比容,从而改善贫血状况,提高机体免疫力[82]。针灸白细胞减少模型大鼠膈俞穴能上调CD54表达,增强免疫功能,回升外周血白细胞数量,增强化疗大鼠粒细胞-巨噬细胞集落因子的能力[83]。温针灸和单纯针刺均能增加血小板减少性紫癜患者血小板数量,单纯针刺以近期疗效见长,温针灸以远期疗效见长[84]。另外,针灸对于偏头痛、冠心病、慢性肾炎等疾病的血液流变学指标[85-86],如血粘度、红细胞压积、红细胞聚集、红细胞变形能力、纤维蛋白原含量等,均具有明显的改善作用。
2 针灸调节循环系统功能的国外研究进展
2.1对心血管功能的调节机制
下丘脑弓状核(ARC)是产生阿片样肽的重要脑区,电针内关、间使穴可能通过阿片系统减弱交感兴奋性心血管反射。生理研究表明针刺的主要反应是ARC中的兴奋,在电针刺激内关、间使过程中,来自ARC的兴奋性可投射到腹外侧的中脑导水管周围灰质。这些数据提示针刺激活的ARC神经元含有兴奋性神经递质[87]。为了评价电针内关、间使诱导的ARC激活作用以及与阿片系统和谷氨酸的相互关系,对猫进行电针或假针刺前28~30 h给予秋水仙碱处理,电针内关、间使30 min,对即刻早期基因c-Fos、阿片肽和3型囊泡谷氨酸转运体(VGLUT3)阳性细胞的观察显示,与对照组相比,电针治疗组的ARC中c-Fos阳性细胞数和用c-Fos和β-内啡肽、脑啡肽或VGLUT3双标记的神经元数目均显著升高,而且出现了用c-Fos、β-内啡肽和VGLUT3三标记的神经元,而对照组则无。由此可知,电针内关、间使可激活ARC的神经元,并且这些神经元有的含有阿片类物质,有的含有谷氨酸,有的两者皆含有。该结果提示电针内关、间使可影响含有多种调节心血管功能的神经物质的ARC神经元[88]。
2.2对心率的调节机制
对大鼠后肢的针刺能够抑制心脏交感神经传出神经的活动并减慢其心率,阻断同侧后肢骨神经和坐骨神经,以及颈椎水平的星状神经节切除均可完全抑制针刺延缓心率的效应,而颈椎水平阻断双侧迷走神经对针刺效应无影响。这些结果表明,后肢的针刺样刺激引起的心率减慢是一种反射反应,传入途径是由后肢肌肉传入,传出途径则由心脏交感神经组成[89]。进一步研究发现,针刺引起的心率减慢同时伴随心脏交感神经兴奋性下降,对Ⅳ型肌肉传入神经纤维的电刺激也可以产生类似效果,但激活Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型肌肉神经纤维均不能诱发反射性心动过缓。交感神经和高位脊柱横断,或向小脑延髓池灌注γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体拮抗剂、荷包牡丹碱均能有效抑制针刺诱导的反射性心动过缓,而迷走神经和阿片受体阻断对该反射通路无影响。提示针刺信号可能通过Ⅳ型肌肉传入神经纤维传导并激活脑干γ-氨基丁酸神经元,进而抑制交感神经输出,导致心率降低[90]。也有研究发现电针内关、间使穴能明显降低心脏缺血再灌注后室性心动过速的发生率,这可能与针刺降低心脏代谢需求相关[91]。
2.3对血压的调节机制
一氧化氮合酶(NOS)广泛存在于神经系统,主要包括神经元型(nNOS)、内皮型(eNOS)以及在损伤后诱导表达的诱导型一氧化氮合酶(iNOS),NOS通过产生一氧化氮调节下丘脑和大脑神经递质的分泌、交感神经活动,在许多生理过程的调节中起着重要的作用。电针足三里穴能降低实验动物高血压症状,同时提高动脉血中NO浓度,高血压模型中降低的eNOS和nNOS在电针治疗组得到改善,且总体水平高于空白组,提示激活eNOS和nNOS表达可能是电针足三里降低血压的机制之一[92]。相反,有研究发现对自发性高血压大鼠模型电针足三里穴治疗后,下丘脑nNOS免疫阳性神经元表达显著下降,说明针刺也可能通过抑制nNOS降低下丘脑交感神经活性发挥血压调节作用[93]。
3 讨论
综上所述,近年来对针灸调节循环系统功能的机理研究逐步深入,研究方法趋于多样化,既有动物实验研究,又有临床试验研究,并开始尝试由动物实验到临床的科研转化。研究手段更加多样和先进,引入了基因组学和蛋白组学等技术,丰富了针灸机理研究的层次并加大了研究的深度。但是,回顾近年的研究,其中较多的仍是为针灸临床疗效提供科学依据的验证性研究,如何通过创新针灸作用机制研究推动针灸基础与临床发展,提高循环系统疾病的诊断与治疗,需要针灸学者更多的思考和关注。
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A
10.13460/j.issn.1005-0957.2016.01.0111
1005-0957(2016)01-0111-06
国家自然科学基金项目(81201753);上海市重点学科建设项目(S30304)
徐玉东(1981-),男,助理研究员
杨永清(1964-),男,研究员,Email:yyq@shutcm.edu.cn
2015-09-01