支气管肺类癌2例报告并文献复习

徐庆庆，苗立云，李燕，代静泓，庄谊，蔡后荣

(南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 210008)

支气管肺类癌2例报告并文献复习

徐庆庆，苗立云，李燕，代静泓，庄谊，蔡后荣

(南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 210008)

目的 探讨支气管肺类癌患者的临床、影像学表现及病理特征，提高对支气管肺类癌的认识。方法 回顾性分析2例支气管肺类癌病例的临床、影像学及病理资料，并复习相关文献。结果 患者女，46岁，咳嗽、咳痰伴发热10天；胸部CT示左肺门肿块影伴左肺不张、阻塞性肺炎。患者女，36岁，间断咳嗽、咳痰1年余，外院经抗感染及抗痨治疗无效；胸部CT示左下肺肿块影，左下肺支气管阻塞，周围阻塞性炎症；左肺门肿大淋巴结。2例患者支气管镜肺活检病理示类癌，均行手术治疗，效果良好，随访均未复发。结论 支气管肺类癌是肺部少见恶性肿瘤，临床症状及影像学表现无特异性，薄层胸部CT扫描能帮助发现肿块，确诊需依据气管镜活检，手术是首选治疗方法。

支气管肺类癌；神经内分泌肿瘤；支气管镜

支气管肺类癌属于肺部的神经内分泌肿瘤，是肺部的少见恶性肿瘤，占肺部肿瘤的1%～2%[1]。根据不同的组织分化程度分为典型类癌(TC)和不典型类癌(AC)两类，其共同特征是肿瘤细胞可以分泌特定的肽类激素，如嗜铬素A(CgA)、突触素(Syn)。本文回顾性分析了南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科近年诊治的2例经病理证实的支气管肺类癌患者的临床、影像学及病理资料，并复习相关文献，以提高临床医生对该病的认识。

1 临床资料

病例1：患者女，46岁。因“咳嗽、咳痰伴发热10天”于2015年3月12日入院。患者3月2日无明显诱因出现咳嗽，痰少，偶有黄色脓性痰，量不多，伴畏寒发热，热峰38.8 ℃，无咯血，无腹痛、腹泻，无心慌、心悸，3月6日至泗阳县人民医院就诊，查血常规示中性粒细胞比81%、血红蛋白57 g/L、CRP 36.92 mg/L、血沉 41 mm/h，癌胚抗原正常；胸部CT提示左侧肺不张。支气管镜检查示左上叶支气管开口处见新生物完全阻塞管腔。予头孢抗感染治疗(具体用药不详)5天后，患者体温逐渐下降至正常。当地医院建议转上级医院明确左肺占位性质。病程中患者精神可，睡眠食欲可，大小便正常，近期体质量无明显变化。既往确诊子宫肌瘤1个月余，平素月经量多，有贫血症状，否认其他基础疾病，无烟酒嗜好，无药物过敏史，个人及家族史无特殊。

入院查体：体温36.9 ℃，脉搏78次/min，呼吸18次/min，血压122/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清，贫血貌，浅表淋巴结未及明显肿大，口唇无发绀，胸廓对称无畸形，两侧呼吸运动对称，左肺听诊呼吸音粗。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。辅助检查：血红蛋白77 g/L，红细胞平均体积70.0 fL；糖类抗原125 65.30 U/mL；纤维蛋白原4.4 g/L，血沉27 mm/h；抗酸杆菌涂片(-)；尿常规、生化全套、自身抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、结核抗体、输血常规未见明显异常。胸腹部CT平扫+增强示：①左肺肺门肿块影，伴左肺不张、阻塞性炎症。②左侧胸腔少量积液。③腹膜后多发小淋巴结影。头颅磁共振、骨ECT未见异常。肺通气功能基本正常，弥散功能轻度降低。患者于2015年3月16日行电子支气管镜检查，镜下见左上叶开口见息肉样新生物阻塞管腔，气管镜无法进入，在此处活检，刷片;病理示高分化神经内分泌肿瘤，活检组织内未见明确坏死，核分裂像罕见，考虑为类癌。免疫组化：肿瘤细胞表达突触素(Syn，+)，CgA(+)，CD56(+)，细胞角蛋白(CK)点状(+)，CD79α(-)，甲状腺转录因子1(TTF1)部分(+)，Ki67约1%(+)。左上叶(刷片)找到肿瘤细胞，细胞形态比较一致。排除手术禁忌后于2015年3月31日全麻下行胸腔镜辅助左上肺袖试切除、淋巴结清扫术。术中所见：左上肺肺不张，左上肺肿瘤近上叶开口处，浸润至支气管外。左上肺切除标本术后病理：肺组织内见异型的小蓝细胞呈腺样、实体样分布，肿瘤组织表达TTF1(+)，肺癌相关抗原(LCA，-)，Ki67约1%(+)。考虑为典型类癌。病理分期：肺类癌ⅠA期(T1aN0cM0)。术后患者恢复良好，随访未复发。

病例2：患者女，36岁。因“间断咳嗽、咳痰1年余”于2015年8月18日入院。患者2014年8月左右无明显诱因下出现咳嗽，干咳为主，无发热，无胸闷，无气喘，无胸痛，无咯血，无痰中带血，未予特殊治疗；12月底患者受凉后再次出现咳嗽、咳痰，白痰中带血，鲜红色，量不多，至当地医院就诊查胸部CT示左肺实变影，考虑感染可能。痰培养、痰抗酸杆菌涂片及PPT试验阴性，遂予阿青霉素等抗感染治疗，同时辅以化痰止咳，治疗2天痰中带血症状消失，治疗10天病情好转出院。出院1 天再次出现痰中带血，鲜红色，量不多，继续阿莫西林等口服药物治疗，症状消失。半月后复查胸部CT示左下肺病灶较前进展，结合病史，考虑肺结核，予乙胺吡嗪利福异烟片5粒/2天口服。2015年8月10日再次复查胸部CT提示左下肺占位。患者发病以来精神、食纳、夜眠一般，大小便无异常，近期体质量无明显下降。既往否认高血压、糖尿病、病毒性肝炎、肺结核病史。无烟酒嗜好，否认药物及食物过敏史，个人及家族史无特殊。

入院查体：体温36.4 ℃，脉搏73次/min，呼吸19次/min，血压112/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神清。全身皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结不肿大。口唇无紫绀，左侧呼吸运动减弱，双肺呼吸音粗，未及干湿性罗音。心律齐，无杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肠鸣音正常。双下肢不肿。辅助检查：血沉：34 mm/h；血常规、尿常规、大便常规、生化全套、肺癌三项、凝血五项、结核抗体测定、自身抗体、血沉等均未见明显异常。胸部+上腹部CT平扫+增强示：①左下肺肿块影，左下肺支气管阻塞，周围阻塞性炎症，左肺门肿大淋巴结。②肝右叶小囊肿。头颅磁共振、骨ECT未见异常。肺功能基本正常。患者于2015年8月20日行电子支气管镜检查，镜下见左肺下叶外后基底段开口处新生物完全堵塞管腔，在此处取活检16块，刷片2张，结束操作。支气管刷片未找到恶性肿瘤细胞。病理示：(左下叶活检)肺组织见巢状生长的小细胞团，核分裂像<1个/10HPF，未见明显坏死，考虑类癌。免疫组化：癌细胞表达Syn(++)，CgA(+)，CD56(+++)，CK(+)，TTF1(++)，LCA(-)，P63(-)，NapsinA(-)，Ki67<5%(+)。排除手术禁忌后于2015年8月27日全麻下行“胸腔镜下左下肺癌根治术”。术中所见：下肺基底段不张实变，肿瘤位于下肺基底段气管开口，直径约4 cm，质稍硬。其他肺叶无明显异常。纵隔、肺门、隆突、下肺韧带淋巴结肿大。肺门部淋巴结肿大融合成团，浸润下肺动脉及下叶支气管。术后病理：(左下肺切除标本)肺组织内见大量小圆细胞呈片状或巢状分布，Ki67增殖指数小于5%，核分裂像罕见，考虑为典型类癌。病理分期：IA(T1aN0cM0)。术后恢复顺利，随访未复发。

2 讨论

肺部神经内分泌肿瘤包括典型类癌、非典型类癌与小细胞肺癌及大细胞神经内分泌癌，均起源于肺神经内分泌细胞。健康成人体内肺神经内分泌细胞分布较稀疏，约每2 500个上皮细胞中有1个肺神经内分泌细胞，通过分泌胺类及神经肽调节呼吸及肺部血流。肺部是仅次于胃肠道的第二位的神经内分泌肿瘤好发部位。支气管肺类癌的发病原因与吸烟无明显相关性，而与肺神经内分泌细胞增殖、多发性内分泌肿瘤1型、家族遗传有关[2,3]。

支气管肺类癌可发生于任何年龄，发病高峰年龄在50～56岁，AC发病年龄相对偏大，男女发病率相当。临床表现取决于肿瘤的位置、大小及生长方式。约3/4支气管肺类癌为中央型，余1/4特别是AC为外周型的孤立结节[4]。由于肿瘤组织富血供，中央型肿瘤患者会有咳嗽、气道阻塞、发热、胸痛、呼吸困难、咯血等临床表现，气道阻塞会造成反复同一部位的肺炎、肺不张。外周型类癌患者由于缺乏临床症状，常在体检时发现。与胃肠道神经内分泌肿瘤不同，支气管肺癌患者出现类癌综合征如哮喘、腹泻、心动过速等症状，非常少见，发病率不到1%，多在有肝脏转移时发现，且肿瘤直径常常较小，一般<2 mm，薄层CT扫描以及生长抑素受体成像可帮助诊断[5]。其他由激素释放引起的库欣综合征、肢端肥大症、高钙血症、低血糖症也十分少见。

胸部增强CT检查能显示肿瘤的大小及肺门、纵隔淋巴结肿大，上腹部CT能判断远处转移。大部分TC为中央型，胸部CT表现为边界清楚的球形或卵圆形肿块影伴有支气管管壁增厚及管腔狭窄，或阻塞支气管，由于肿瘤既向支气管管腔内生长，也有较大腔外病灶，呈现出典型的“冰山”征象。而AC多为外周型边缘较规整的、密度均匀的圆形或椭圆形孤立肿块。有文献报道支气管肺类癌原发病灶多数位于右肺，约30%的肿瘤有钙化[1]，需要与其他肺部肿瘤、哮喘、异物吸入、肺脓肿、肉芽肿性疾病、真菌感染等疾病进行鉴别。磁共振检查可帮助区分肿瘤与邻近血管、神经的关系。由于接近80%的肺神经内分泌肿瘤表达生长抑素受体，因此生长抑素受体成像、用放射性同位素标记的生长抑素类似物进行PET-CT扫描对于诊断神经内分泌肿瘤有较高的敏感性及特异性，但仍无法区分类癌与小细胞肺癌及大细胞神经内分泌癌，且价格较高，此类检查的主要优势在于全身显像能够帮助发现肺外的转移病灶。

约20%的TC伴有纵隔或肺门淋巴结肿大，大多数是由反应性的炎症反应引起，约50%的AC伴有淋巴结转移[4]。由于75%的肺类癌是中央型，可通过支气管镜活检取得病理诊断，支气管镜下表现为富血管肿瘤，宽基底，表面覆盖完整的支气管黏膜上皮。外周型肿瘤可通过经皮肺穿刺取得病理。EBUS或纵隔镜穿刺活检淋巴结用于TNM分期，TC多处于Ⅰ期，AC多处于Ⅱ、Ⅲ期，远处转移常包括肝脏、骨、中枢神经系统、皮肤、乳腺等，AC转移多见。伴有类癌综合征的患者尿中5-羟色胺代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)常增高[6]，常被用作随访指标。

支气管肺类癌确诊需依赖病理，区分AC与TC需要足够的肿瘤组织，常需要手术切取组织标本。根据2004年WHO的病理诊断标准[7]：TC：肿瘤直径>5 mm，细胞表型均一，呈巢状和栅栏状排列，每10倍放大视野内少于2个有丝分裂相，无坏死细胞；AC：细胞核多形性，细胞多形性，组织结构紊乱，每10倍放大视野内有丝分裂相有2～10个，并且有坏死细胞。结合组织学表现，免疫组化标记细胞增殖指数Ki-67、CgA、5-羟色胺、Syn等对支气管肺炎类癌的鉴别诊断有一定的作用，其中Ki-67是鉴别肺神经内分泌肿瘤不同亚组最有价值的标志物[8]。

本研究报道的病例均为女性患者，主要表现为咳嗽、咳痰、发热、咯血，胸部CT示左肺肿块影伴支气管阻塞，其中1例胸部CT呈“冰山”征象，经支气管肺活检病理诊断为类癌，术后病理为TC。

手术切除是惟一可治愈支气管肺类癌的方法，主要目标是取得镜下切缘无残存的肿瘤组织。TC患者术后5年生存率达90%以上，AC患者术后3年生存率达67%左右。肺外周的孤立肿瘤可行楔形切除，淋巴结清扫术常用于伴有纵膈淋巴结转移的患者。由于50%的AC患者伴有淋巴结转移，因此需要更彻底的切除手术，如肺段/叶切除术加纵隔淋巴结清扫，无法切除的肿瘤可行内镜下治疗以缓解支气管阻塞症状。支气管肺类癌患者的预后与肿瘤的病理分型及淋巴结转移情况有关。TC患者的10年生存率超过80%，无淋巴结转移的AC患者5年生存率达80%，有淋巴结转移的AC患者为60%[4]。Chi等[9]对74例支气管肺类癌患者的临床资料进行回顾性分析，结果显示5年生存率为71.9%，局部淋巴结转移者为60.7%，伴远处转移者为56.3%。由于支气管肺类癌手术切除多年后仍会发生远处复发转移，术后应至少随访10年。如患者的转移灶能够手术切除，提高其5年生存率，例如通过手术切除肝脏转移灶的患者5年生存率约为78%[4]，肝移植也可提高5年生存率。对于肝脏转移病灶也可行肝动脉化疗栓塞或栓塞术以减轻症状。

淋巴结转移可增加复发风险，需要辅助性化疗，欧美国家多采用以铂类或链脲霉素为基础的联合化疗，有效率为20%～30%；国内主要参照小细胞肺癌治疗标准，以伊力替康联合顺铂(EP)或者依托泊苷联合顺铂(IP)方案为主。临床研究表明，5氟尿嘧啶联合链脲霉素能使支气管肺炎类癌患者的中位生存期延长16～24个月[4]。化疗主要用于无法手术患者的姑息治疗。肽受体放射性同位素治疗作为一种新型治疗方法，研究发现，同位素标记的生长抑素类似物放射治疗能使约50%类癌患者肿瘤缩小[10]。生长抑素类似物如奥曲肽主要用于治疗类癌综合征，但在一项前瞻性随机对照研究中发现其治疗胃肠道神经内分泌肿瘤能延长患者的无进展生存期[11]。Ⅲ期临床研究表明，舒尼替尼、依维莫司能够显著延长胰腺神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期[12,13]，但这些药物用于治疗支气管肺类癌还需要更多的临床研究结果。类癌对放疗不敏感，故放疗主要用于肿瘤姑息治疗无法切除或无法完全切除者，以缓解局部症状；也可用于治疗伴有淋巴结转移的AC患者，以减少肿癌的局部复发。

总之，支气管肺类癌是肺部少见恶性肿瘤，临床症状及影像学表现无特异性，薄层胸部CT扫描能帮助发现肿块，确诊需依据气管镜活检，手术是首选治疗方法。

[1] Gustafsson BI, Kidd M, Chan A, et al. Bronchopulmonary neuroendocrine tumors[J]. Cancer, 2008,113(1):5-21.

[2] Sachithanandan N, Harle RA, Burgess JR. Bronchopulmonary carcinoid in multiple endocrine neoplasia type 1[J]. Cancer, 2005,103(3):509-515.

[3] Oliveira AM, Tazelaar HD, Wentzlaff KA, et al. Familial pulmonary carcinoid tumors[J]. Cancer, 2001,91(11):2104-2109.

[4] Kaifi JT, Kayser G, Ruf J, et al. The diagnosis and treatment of bronchopulmonary carcinoid[J]. Dtsch Arztebl Int, 2015,112(27-28):479-485.

[5] Atoui R, Almarzooqi S, Saleh W, et al. Bronchopulmonary carcinoid tumor associated with cushing syndrome[J]. Ann Thorac Surg, 2008,86(5):1688-1690.

[6] Campana D, Nori F, Piscitelli L, et al. Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendocrine tumors[J]. J Clin Oncol, 2007,25(15):1967-1973.

[7] Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: impact of genetic, clinical and radiologic advances since the 2004 classification[J]. J Thorac Oncol, 2015,10(9):1243-1260.

[8] Pelosi G, Rodriguez J, Viale G, et al. Typical and atypical pulmonary carcinoid tumor overdiagnosed as small-cell carcinoma on biopsy specimens: a major pitfall in the management of lung cancer patients[J]. Am J Surg Pathol, 2005,29(2):179-187.

[9] Chi Y, Gao S, Du F, et al. Diagnosis, treatment, and prognosis of bronchopulmonary carcinoid: an analysis of 74 patients[J]. Anticancer Drugs, 2016,27(1):54-59.

[10] Van Essen M, Krenning EP, De Jong M, et al. Peptide receptor radionuclide therapy with radiolabelled somatostatin analogues in patients with somatostatin receptor positive tumours[J]. Acta Oncol, 2007,46(6):723-734.

[11] Narayanan S, Kunz PL. Role of somatostatin analogues in the treatment of neuroendocrine tumors[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2015,13(1):109-117.

[12] Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors[J]. N Engl J Med, 2011,364(6):501-513.

[13] Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors[J]. N Engl J Med, 2011,364(6):514-523.

蔡后荣(E-mail: caihourong2013@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.44.027

R563.9

B

1002-266X(2016)44-0075-04

2016-01-31)