血浆D-二聚体、纤维蛋白原水平对NSCLC患者放疗后生存的影响

管金磊，高灵灵，任清华，卢付河，阎文韬，杨洁，马景枝

(1河北医科大学第四医院，石家庄050000；2河北医科大学第一医院)



·临床研究·

血浆D-二聚体、纤维蛋白原水平对NSCLC患者放疗后生存的影响

管金磊1，高灵灵2，任清华1，卢付河1，阎文韬1，杨洁1，马景枝2

(1河北医科大学第四医院，石家庄050000；2河北医科大学第一医院)

摘要：目的观察非小细胞肺癌(NSCLC)患者血浆D-二聚体(DD)、纤维蛋白原(Fib)水平变化，并探讨其对放疗后生存期的影响。方法 选择83例NSCLC患者为观察组，50例体检健康者为对照组，分别采用免疫比浊法和光学凝固法检测其血浆DD和Fib。观察组采用静态调强技术(IMRT)放疗，分析血浆DD、Fib对患者术后生存期的影响。结果观察组、对照组血浆DD分别为(555±239)、(232±182)ng/mL，血浆Fib分别为(3.93±2.37)、(2.48±2.44)g/L，两组相比，P均<0.05。观察组血浆DD水平高者中位生存期为9.7个月，短于血浆DD水平低者的17.8个月，P<0.05；血浆Fib水平高者中位生存期为13.4个月，短于血浆Fib水平低者的18.2个月，P<0.05。结论 NSCLC患者血浆DD和Fib水平升高，且放疗前血浆DD和Fib水平高者生存期缩短。

关键词：非小细胞肺癌；D-二聚体；纤维蛋白原；放射疗法；静态调强技术

有研究[1, 2]指出，癌细胞可激活凝血系统，而凝血因子促进肿瘤的生长和癌细胞的扩散，血液中高水平纤维蛋白原(Fib)和D-二聚体(DD)等循环生物标志物可能与肿瘤患者的生存率降低有关[3]。静态调强技术(IMRT)是放射治疗肺癌的手段之一，与其他治疗手段比较，具有明显的靶区适形度优势[4]。2012年1月~2014年7月，我们观察了非小细胞肺癌(NSCLC)患者血浆DD、Fib水平变化，并分析其与放疗预后的关系。现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料选择NSCLC患者83例为观察组，其中男44例、女39例，年龄(68.3±15.0)岁；鳞癌63例，腺癌20例。患者均经病理或细胞学证实，并排除合并心肌梗死、心肌病、其他肺部疾病、其他恶性肿瘤和肝肾疾病者。均有胸腔积液(≤800 mL)，均有可评价病灶，Kamofsky评分≥80分；其中ⅢA期50例，ⅢB期33例。均为首程采用IMRT放疗，并完成放疗计划。选择80例同期健康体检者为对照组，其中男40例、女40例，年龄(61.2±17.3)岁。两组性别、年龄差异无统计学意义。

1.2血浆DD和Fib检测方法于放疗前隔夜空腹采集静脉血，1 h内3 000 r/min离心15 min，取上清；4 h内分别采用免疫比浊法和光学凝固法在ACL TOP700全自动血凝仪上检测血浆DD和Fib，测定3次，求均值。血浆DD≥230 ng/mL为DD水平高，血浆Fib≥4 g/L为Fib水平高。

1.3随访方法随访时间自放疗开始之日起计算，截至2013年8月，记录患者生存期。

2结果

2.1两组血浆DD、Fib水平比较观察组、对照组血浆DD水平分别为(555±239)、(232±182)ng/mL，血浆Fib水平分别为(3.93±2.37)、(2.48±2.44)g/L，两组相比，P均<0.05。

2.2血浆DD、Fib水平与放疗后NSCLC患者生存期的关系随访时间1～48个月，中位随访时间20个月。血浆DD水平高者中位生存期为9.7个月，短于血浆DD水平低者的17.8个月，P<0.05；血浆Fib水平高者生存期为13.4个月，短于血浆Fib水平低者的18.2个月，P<0.05。

3讨论

肺癌发病率居癌症之首，病死率排名第4位[5]。放疗是治疗NSCLC的重要手段，而IMRT对于肺癌患者疗效确切且耐受性良好[6]。

凝血系统的持续活化反映了癌症患者常规凝血指标存在亚临床异常，但癌症患者高凝状态和血栓栓塞并发症存在的机制尚不清楚。一些资料显示，由肿瘤细胞引起的凝血和纤溶亢进造成了肿瘤的侵袭和转移，因此，其亢进程度可进一步影响胰腺、乳腺、结直肠和肺部等恶性肿瘤的阶段和进展[7, 8]。进一步研究发现，血小板增多、高纤维蛋白血症和DD增加等反映凝血系统活化的各种标志物异常出现于头颈癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌等[3, 9]。本研究结果进一步证实，NSCLC患者血浆DD和Fib水平升高，与相关研究结果相似[10, 11]，这些均提示肺癌可造成患者凝血机制活化，患者血栓形成概率增加，临床应重视。本研究结果显示，血浆DD、Fib水平与放疗后肺癌患者的生存期有关，放疗前血浆中高水平DD和Fib可能是肺癌患者生存期缩短的预测指标。

癌症患者凝血系统活化的机制是多方面的，组织因子在此过程中起着一定的作用。癌细胞上组织因子表达增多，以及由血小板、单核细胞和间质细胞释放的组织因子增多，是凝血活动的促进因素。凝血瀑布发生时，凝血酶原变为凝血酶，并生成难溶纤维蛋白凝块。作为凝血和纤溶激活的标志物，DD水平增加可以降低肺癌患者的生存期，是NSCLC预后不良的标志物[12, 13]，与本研究结果一致。同时，由肝脏合成并分泌到循环血液中的Fib，在一些因素刺激下，其血浆水平显著上升，但在恶性肿瘤患者Fib升高的确切机制还不清楚。肿瘤发展过程中，肿瘤生长、肿瘤细胞或者炎症介导的上皮细胞作为宿主或者肿瘤应答而引起肿瘤患者处于高凝和缺氧状态，这些均可以造成血浆Fib水平增加，而且通过外周血单核细胞生成的促炎细胞因子或者通过与白细胞相互作用诱导Fib合成[14, 15]。

总之，肺癌患者存在高水平DD和Fib，放疗前血浆高水平DD和Fib强烈预示着患者预后不良。鉴于本研究选择的病例均伴胸腔积液，对于新发现肺癌病例是否选择DD和Fib检测作为预后判断指标尚需进一步研究。

参考文献：

[1] Lyman GH, Khorana AA. Cancer, clots and consensus: new understanding of an old problem[J]. J Clin Oncol, 2009,27(29):4821-4826.

[2] Lima LG, Monteiro RQ. Activation of blood coagulation in cancer: implications for tumour progression[J]. Biosci Rep, 2013,33(5):64.

[3] 赵保平,张明智,陈曦.肺癌患者化疗前后凝血、纤溶功能及血小板参数的变化及其临床意义[J].肿瘤基础与临床,2015,28(2):150-153.

[4] 高红军,王军良,秦海峰,等.旋转拉弧适形放疗技术与固定野动态调强技术在非小细胞肺癌治疗计划中的计量学[J].山东医药,2011,51(12):77-78.

[5] 昌盛,代敏,任建松,等.中国2008年肺癌发病、死亡和患病情况的估计及预测[J].中华流行病学杂志,2012,33(4):391-394.

[6] Dupuy DE. Treatment of medically inoperable non-small-cell lung cancer with stereotactic body radiation therapy versus image-guided tumor ablation: can interventional radiology compete[J]. J Vasc Interv Radiol, 2013,24(8):1139-1145.

[7] Geddings JE, Mackman N. Tumor-derived tissue factor-positive microparticles and venous thrombosis in cancer patients[J]. Blood, 2013,122(11):1873-1880.

[8] 赵立杰,许丹丹,刘蕊,等.结直肠癌合并2型糖尿病患者凝血及纤溶指标的变化[J].山东医药,2015,55(21):30-31.

[9] Falanga A, Russo L, Milesi V. The coagulopathy of cancer[J]. Curr Opin Hematol, 2014,21(5):423-429.

[10] Tas F, Kilic L, Senimez M, et al. Clinical and prognostic significance of coagulation assays in lung cancer[J]. Respir Med, 2013,107(3):451-457.

[11] 李艳华,魏素菊,王俊艳,等.非小细胞肺癌患者凝血功能异常的相关因素与预后分析[J].中国肺癌杂志,2014,17(11):789-796.

[12] Ay C, Dunkler D, Pirker R, et al. High D-dimer levels are associated with poor prognosis in cancer patients[J]. Haematologica, 2012,97(8):1158-1164.

[13] Zhou YX, Yang ZM, Feng J, et al. High plasma D-dimer level is associated with decreased survival in patients with lung cancer: a meta-analysis[J]. Tumour Biol, 2013,34(6):3701-3704.

[14] Cho CS, Kwan CK, Yau S, et al. The role of inflammation in the pathogenesis of lung cancer[J]. Expert Opin Ther Targets, 2011,15(9):1127-1137.

[15] Jensen T, Kierulf P, Sandset PM, et al. Fibrinogen and fibrin induce synthesis of proinflammatory cytokines from isolated peripheral blood mononuclear cells[J]. Thromb Haemost, 2007,97(5):822-829.

(收稿日期：2015-10-20)

中图分类号：R734.2

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)06-0040-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.06.014

基金项目：河北省卫生厅科研基金资助项目(20120367)。