亚甲基四氢叶酸还原酶C677T基因多态性与非综合征性唇腭裂关系的研究进展

于舰斌，曲伟栋，杜平功

(烟台市口腔医院，山东烟台264000)

亚甲基四氢叶酸还原酶C677T基因多态性与非综合征性唇腭裂关系的研究进展

于舰斌，曲伟栋，杜平功

(烟台市口腔医院，山东烟台264000)

唇腭裂是人类最常见的先天性缺陷，其中非综合征性唇腭裂(NSCL/P)最为常见，但目前其发病机制尚不明确，且研究结果差异较大。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢的关键酶。研究发现，NSCL/P的发生可能与MTHFR C677T基因多态性有关，但对不同地区、不同种族人群的研究结果各不相同。对各地区、各民族NSCL/P患者基因型分布的综合研究可能对NSCL/P发病机制的研究提供较大的帮助。

非综合征性唇腭裂；亚甲基四氢叶酸还原酶；基因多态性

唇腭裂是人类最常见的先天性缺陷，其病因复杂，与地域、人种、环境及社会经济地位等因素显著相关，是体内易感基因与周围环境共同作用的结果[1]。根据是否伴有身体其他先天畸形将唇腭裂分为综合征性唇腭裂、非综合征性唇腭裂(NSCL/P)，其中NSCL/P临床更常见。目前对NSCL/P发病机制的研究有限，研究结果差异较大。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢的关键酶，可催化5,10-亚甲基四氢叶酸不可逆地转化为5-甲基四氢叶酸，在DNA合成和DNA甲基化过程中发挥至关重要的作用。MTHFR C677T基因多态性可能与NSCL/P发生相关，但是研究结果存在争议。本研究对MTHFR C677T基因多态性与NSCL/P发生关系的相关研究结果作一综述。

1 MTHFR C677T基因多态性与NSCL/P的关系

目前关于MTHFR C677T基因多态性与NSCL/P的发生是否有关尚存在争议。Ali等[2]研究发现，健康个体MTHFR C677T纯合子的比例低于1%，而在NSCL/P患儿中其比例较高(3.4%)；NSCL/P患儿和其母亲MTHFR C677T基因CT基因型频率亦高于健康对照者；提示MTHFR C677T纯合子与NSCL/P的发生有关，MTHFR C677T基因CT基因型可能是NSCL/P发生的危险因素。Alar等[3]研究发现，土耳其人NSCL/P的发生与MTHFR C677T基因多态性有关。万伟东等[4]应用聚合酶链式反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对中国NSCL/P患者进行MTHFR C677T和A1298C基因多态性检测，发现MTHFR C677T基因多态性与中国人NSCL/P的发生有关，MTHFR A1298C基因多态性可能是NSCL/P的遗传易感因子。朱博等[5]认为，MTHFR C677T基因携带T等位基因人群患有NSCL/P的危险性高于携带C等位基因人群。有研究显示，MTHFR C677T基因突变与北京、山西[6]、河南[7]汉族人群中NSCL/P的发生有关；MTHFR A1298C基因多态性与山西人群NSCL/P的发生有关[8]，其可能亦是新疆维吾尔族[9]人群NSCL/P发病的易感因素。对山西人群的研究发现，MTHFR C677T基因TT基因型相对于CC基因型能够提高子代NSCL/P的患病风险，但是只携带1个突变等位基因时，尚不能认为CT基因型相对于CC基因型能够提高或降低子代NSCL/P的患病风险；此外，该位点基因T突变能够提高子代NSCL/P的患病风险[10]。MTHFR C677T基因多态性与中国北方儿童NSCL/P发生风险增加有关[11]。一项来自墨西哥的研究表明，MTHFR C677T基因的基因型为TT的儿童比基因型为CC的儿童发生NSCL/P的风险低，即子代携带基因型为TT的MTHFR C677T基因可降低其发生NSCL/P的风险[12]。

但亦有研究结果提示NSCL/P的发生与MTHFR C677T基因多态性无关。Murthy等[13]通过PCR-RFLP研究发现，健康对照者及NSCL/P患者间MTHFR基因各基因型多态性差异均无统计学意义，单倍型表型分析未显示MTHFR基因多态性与NSCL/P发病有关联的证据。Murthy等[13]研究认为，MTHFR基因多态性并没有增加南印度人发生NSCL/P的风险。一项在委内瑞拉北部进行的试验也未能证明MTHFR C677T、A1298C基因突变与NSCL/P发生有关[14]。在印第安健康人及NSCL/P患者中，MTHFR A1298C基因等位基因和基因型频率差异均无统计学意义[2]。任一雄等[15]认为，MTHFR C677T基因(rs1801133位点)多态性与山西人群NSCL/P的发生无关。新疆汉族人群[9]中MTHFR C677T和A1298C基因多态性可能与NSCL/P的发生无关；但维吾尔族MTHFR C677T基因多态性与NSCL/P的发生也可能无关。同样是在墨西哥，通过对67例唇腭裂儿童与正常儿童进行横向比较研究发现，MTHFR C677T基因突变不是NSCL/P发生的主要危险因素[16]。Reutter等[17]报道，在中欧MTHFR C677T基因位点C→T多态性与NSCL/P的发生关系亦不大。

2 母体MTHFR C677T基因多态性对后代NSCL/P发生的影响

为了探讨土耳其人群中NSCL/P发生与其基因型的关系，有学者对56例NSCL/P患者-父母三人组的基因型频率进行分析，结果发现患者母亲MTHFR C677T基因TT基因型频率较高，其后代发生NSCL/P的风险较正常人群增加近3倍[18]；在上述NSCL/P患者母亲中CT基因型/1298AC的组合也普遍存在，但其后代发生NSCL/P的风险与其他母亲比较无明显差异；上述结果提示，母亲MTHFR C677T基因携带TT基因型可能使其后代发生NSCL/P的风险增加。在乌克兰西部[19]，与MTHFR C677T基因CC基因型纯合子携带者相比，母亲为TT基因型时子代发生NSCL/P的风险可能增加。山东地区的研究同样支持上述结论[20]。但是，亦有学者提出唇腭裂患儿的母亲与健康对照者母亲的MTHFR C677C→T等位基因及基因频率之间没有明显差别[21]。MTHFR C677T基因携带有突变基因T并不能显著提高或降低子代罹患NSCL/P的危险，该基因位点的变异可能不会导致中国东北地区人群NSCL/P的发生[22]。王旭义等[23]认为，MTHFR C677T基因多态性在NSCL/P的发生过程中与其家族史可能无关，至少不是皖北地区NSCL/P发生的主要遗传致病基因。

综上所述，MTHFR C677T基因多态性与NSCL/P的关系呈现多样性，对不同地区、不同种族人群的研究结果各不相同，主要原因为不同人群中NSCL/P的致病因素有所不同，MTHFR C677T基因多态性仅为其中一个比较常见的因素，但非惟一因素；NSCL/P是由多因素共同作用的结果，如MTHFR A1298C基因(rs1801131位点)和C677T 基因(rs1801133位点)同时突变更易诱导NSCL/P的发生[15]；MTHFR C677T基因多态性与其他基因变异可能具有协同性。注重各地区、各民族NSCL/P患者基因型分布的综合研究，可能对NSCL/P发病机制的研究提供较大的帮助。

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山东省医药卫生科技发展计划项目(2014WS0242)。

杜平功(E-mail: ytdupinggong@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.039

R782.2

A

1002-266X(2016)28-0106-03

2016-01-19)