肥胖与良性前列腺增生发生的关系及其机制研究进展

张杰，潘永军，黄捷，陈雄，张雄

(重庆市第九人民医院，重庆400700)

肥胖与良性前列腺增生发生的关系及其机制研究进展

张杰，潘永军，黄捷，陈雄，张雄

(重庆市第九人民医院，重庆400700)

近年来，肥胖和良性前列腺增生(BPH)发病率不断升高。研究发现，肥胖在BPH发生、发展过程中扮演重要角色。目前关于肥胖与BPH发生关系的病理生理机制尚未完全阐明，氧化应激及炎症、性激素平衡失调、胰岛素抵抗及高胰岛素血症、交感神经系统过度激活等可能参与其中。

良性前列腺增生；肥胖；氧化应激；胰岛素抵抗；交感神经系统

良性前列腺增生(BPH)是引起中老年男性排尿功能障碍最为常见的良性疾病之一，随着年龄的增长其发病率逐渐升高，预测2018年全球将有BPH患者6.12亿[1]。近年来研究发现，BPH的发生、发展除性激素、家族史及年龄因素外，还与肥胖、高血糖、高血压等代谢因素有关。随着人民生活水平不断提高，肥胖的发生率明显升高，是当今社会面临的一个严重的公共健康问题。研究显示，各种原因导致的肥胖，特别是中心性肥胖在BPH的发生、发展过程中扮演重要角色[2]。本研究就肥胖与BPH发生关系及其机制的研究进展作一综述。

1 肥胖的诊断标准和相关概念

根据中国成人超重和肥胖症预防与控制指南，BMI、腰围(WC)、腰臀比(WHR)、体脂肪率、肥胖度均可作为肥胖的判断指标。根据国际肥胖特别工作组提出的亚洲成人体质量分级标准，BMI 18.5～22.9为正常、23～24.9为超重、>25为肥胖。WC、WHR是衡量中心性肥胖最简单的指标，目前认为中国男性WC≥90 cm、女性WC≥80 cm即为中心性肥胖；中国男性WHR≥0.85、女性WHR≥0.8即为异常，提示其为中心性肥胖体型。体脂肪率是指人体脂肪与体质量之比，≤25%为正常、>25%为超标。肥胖度=(实际体质量-标准体质量)/标准体质量×100%。肥胖度>10%为超重，20%～30%为轻度肥胖，>30%～50%为中度肥胖，>50%～100%为重度肥胖。

2 肥胖与BPH的相关性

研究发现，体质量、WC和BMI增加与前列腺体积增大关系密切。Parsons等[2]采用纵向队列研究发现，BMI>35的肥胖患者前列腺体积增大的风险是BMI<25者的3.5倍。肥胖与BPH、下尿路症状的进展关系紧密[3,4]。Giovannucci等[5]及Dahle等[3]研究发现，高WHR的BPH患者与低WHR的患者相比，更需要接受手术治疗。Kristal等[6]通过前瞻性研究发现，WHR每增加0.05，BPH的患病风险将增大10%。高脂肪饮食及运动量减少均是导致肥胖的主要原因，二者亦与BPH的发生相关。

2.1 高脂饮食与BPH的关系 研究显示，高脂饮食与BPH发病率呈正相关[7]。Vignozzi等[8]研究发现，高胆固醇、高脂肪酸的大量摄入会加重BPH症状。DiBello等[9]报道，高能量、高脂肪饮食的摄入和BPH症状紧密相关。刘妍等[10]研究发现，动物蛋白摄入量高、LDL高可能是BPH的危险因素。王国增等[11]认为，我国维吾尔族男性BPH发病率高于汉族男性，可能与维吾尔族进食肉类和摄入脂肪量比汉族高有关。卢智泉等[12]报道，总脂肪、总热量及总蛋白质的摄入量与BPH危险性增加有关，是BPH的危险因素。近20年来我国BPH的发病率增长迅速，这可能与居民生活水平不断提高、摄入脂肪量增加有关。

2.2 运动锻炼与BPH的关系 增加机体运动锻炼可以减轻BPH的临床症状和手术风险。Meta分析指出，中到高强度的运动锻炼可以减少BPH的发生或下尿路症状的出现[13]。意大利的一项调查结果显示，每周运动锻炼>5 h者其前列腺增生风险小于每周运动锻炼<2 h者[14]。Platz等[15]研究表明，每周走路2～3 h，BPH发生风险可减少25%。跑步速度更快和平均每周跑步距离更长的男性患BPH的风险明显降低[16]。

3 肥胖与BPH发生相关的病理生理机制

目前，关于肥胖与BPH发生关系的病理生理机制尚未完全阐明，氧化应激及炎症、性激素平衡失调、胰岛素抵抗及高胰岛素血症、交感神经系统过度激活等可能参与其中。

3.1 氧化应激及炎症 脂肪组织可分泌多种脂肪因子。瘦素(Leptin)是由脂肪细胞分泌的一种脂肪因子。近年来研究发现，BPH患者血清Leptin水平升高，Leptin激活JAK-STAT信号通路从而诱发前列腺组织增生[17,18]；高Leptin可导致前列腺组织纤维化，促进炎症因子分泌产生致炎作用。抵抗素(Resistin)亦是脂肪组织分泌的一种脂肪因子，其可通过PI3K/Akt信号通路上调 IL-6、TNF-α、脂多糖等多种炎症因子的表达，诱导T淋巴细胞移行至前列腺组织，杀死周围正常前列腺细胞，导致前列腺组织代偿性增生纤维化[19]。脂肪因子可介导机体的炎症反应，使组织细胞处于氧化应激状态。炎症反应可能与BPH之间存在关联。血清CRP水平升高可能增加下尿路症状的发生风险[4]。Disilerio等[20]观察前列腺手术患者术后病理标本发现，前列腺组织炎症的严重程度、范围与前列腺增生显著相关。St Sauver等[21]报道，口服非甾体类抗炎药物可使下尿路症状、尿流率降低、前列腺体积增大等事件发生的风险分别降低27%、49%、47%。

3.2 性激素平衡失调 BPH的发生、发展与性激素水平之间联系密切。雌激素受体仅存在于前列腺间质组织中，但雄激素受体在前列腺上皮和间质组织中均存在。人体腹部脂肪含有芳香化酶，是雄激素转换为雌激素的主要部位。肥胖者体内脂肪聚集，芳香化酶的含量亦随之增加，破坏体内雌、雄激素代谢平衡，进一步刺激前列腺间质组织与上皮细胞增殖[2]，促使BPH发生。Gat等[22]提出，肥胖患者腹内压增加可导致前列腺与睾丸静脉回流受阻，前列腺组织静水压增高，进而使睾酮水平增加，这可能也是导致BPH的重要原因。

3.3 胰岛素抵抗及高胰岛素血症 肥胖往往伴随着胰岛素抵抗及高胰岛素血症，而后两者可以通过生长激素/胰岛素样生长因子1(IGF-1)轴促进前列腺组织增生。生长激素/IGF-1轴是机体重要的合成代谢调节系统，与胰岛素-营养轴一起在调节人类营养代谢平衡、生长发育等方面发挥重要作用。研究表明，IGF-1为一类结构、功能均与胰岛素类似的促细胞生长多肽，其可以通过信号转导机制介导前列腺细胞有丝分裂，协同双氢睾酮、碱性成纤维细胞生长因子等共同促进前列腺上皮细胞增殖。Ozden等[23]研究发现，前列腺总体积及移行带体积年增长率均与血清胰岛素水平呈正相关，提示高胰岛素血症可能是BPH的全身性致病因素之一。Vikram等[24]在高脂肪饮食所致的高胰岛素血症大鼠模型中观察到前列腺细胞增生、α肾上腺受体介导的腺体收缩及前列腺体积增大，给予吡格列酮治疗后胰岛素水平和前列腺质量降低，提示胰岛素抵抗和高胰岛素血症在BPH发生、发展过程中发挥重要作用。

3.4 交感神经系统过度激活 交感神经系统与前列腺增生关系密切。McVary等[25]于1994年在大鼠动物模型实验中首次观察到，大鼠前列腺的生长速度能够通过切除其交感神经和副交感神经来进行调控。此后，McVary等[26]通过对38例BPH患者收缩压、舒张压和血浆去甲肾上腺素水平等指标的分析发现，交感神经系统过度活跃将显著影响前列腺国际症状评分、前列腺患者生活质量评分和前列腺体积，但具体机制仍不明确。Alvarez等[27]研究认为，腹部脂肪可通过多种途径增加交感神经系统活性，导致肥胖者交感神经紧张度增加，进而加重BPH的临床症状。

总之，肥胖是BPH发生、发展的重要危险因素，其可能通过脂肪的氧化应激及炎症、性激素平衡失调、胰岛素抵抗及高胰岛素血症、交感神经系统过度激活等多种途径增加BPH的发生风险。

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重庆市卫生计生委医学科研项目(20142177)。

潘永军(E-mail: 843573785@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.040

R697.32

A

1002-266X(2016)28-0108-03

2015-12-14)