脂蛋白磷脂酶A2与缺血性脑卒中关系的研究进展

鞠卫萍，邢舒平

（1潍坊医学院附属威海市中心医院，山东威海264400；2潍坊医学院）

脂蛋白磷脂酶A2与缺血性脑卒中关系的研究进展

鞠卫萍1，邢舒平2

（1潍坊医学院附属威海市中心医院，山东威海264400；2潍坊医学院）

脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）是存在于各组织细胞膜及线粒体的磷脂酶类物质，由钙离子激活，使甘油磷脂水解成溶血磷脂和非酯化脂肪酸。Lp-PLA2是一种新型的、独立的血管炎症特异性生化标志物，其在循环中的含量和活性与脑缺血事件及进展具有相关性，是缺血性卒中的独立预测因子，可独立预测缺血性脑卒中事件；可反应斑块不稳定，预测斑块稳定性；可识别脑卒中高危患者，并进行危险分层；评估缺血性卒中复发风险；可作为判断静脉溶栓后血管再通的预测指标。

缺血性性脑卒中；脂蛋白相关磷脂酶A2；动脉粥样硬化

脑卒中是常见病、多发病，具有高致死率、致残率，严重危害了人们的生命和生活质量。脑卒中根据病因又分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占70%～80%。临床研究发现，缺血性脑卒中发病主要原因是动脉粥样硬化［1］。脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）作为一种新型的炎症标志物，其催化产生的促炎性产物参与了动脉粥样硬化的起始、形成、发展及斑块破裂的各个阶段。现就其与缺血性脑卒中的关系作一综述。

1　Lp-PLA2的生物学特点及其影响因素

Lp-PLA2是专一催化磷酸甘油脂中乙酰sn-2位上酯键水解的酶族，其酶解产物为溶血磷脂和非酯化脂肪酸［1］。Lp-PLA2属于磷脂酶A2（PLA2）中的一分子，广泛存在于多种动物（如肢节动物、爬行动物、哺乳动物）的细胞、组织和体液中。目前根据其生化功能、存在位置、氨基酸顺序不同，分为分泌型（sPLA2）、胞质型（cPLA2）、Ca2+非依赖型（iPLA2）。前两者为钙离子依赖型，表现为对钙离子高度敏感性。Lp-PLA2不同于sPLA2和cPLA2，是钙离子非依赖型的PLA2，其生物活性不依赖于钙离子。Lp-PLA2主要来源于动脉壁的平滑肌细胞，受炎性介质的调控释放入血，以与脂蛋白结合的形式存在，其中约80%的Lp-PLA2与低密度脂蛋白（LDL）结合，主要是小而密的带负电荷的LDL；其余20%的Lp-PLA2与高密度脂蛋白（HDL）或极低密度脂蛋白（VLDL）结合后主要存在于巨噬细胞富集区及病变血管的内膜的细胞外液中。Ox-PLs 的磷脂sn-2位置上结合了氧化片段，在血管炎症和动脉粥样硬化中起关键作用［2］，具有稳定磷脂及生物膜平衡、调节体内新陈代谢、参与信号传导、产生某些炎症介质等多种生物功能。

循环中Lp-PLA2的活性与以下因素有关：①有研究认为LDL-C、HDL-C、甘油三酯、载脂蛋白对Lp-PLA2活性有显著影响［3］。②与性别有关。Gregson等［4］研究发现，男性LP-PLA2活性普遍高于女性，考虑与男性的心血管危险因素多有关。③与血糖水平有关。Mayer等［5］证实，糖尿病是LP-PLA2活性升高的独立危险因素。④与药物有关。R受体阻滞剂、他汀类药物、阿司匹林可降低LP-PLA2生物活性，血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂、降糖药物对其活性影响不明显［6］。⑤与基因多态性有关。Lp-PLA2的活性在不同种族间有差异。Miwa等［7］认为基因V279F能降低Lp-PLA2水平，而Liu等［8］对台湾人的研究中未发现V279F与Lp-PLA2有明显相关。Hoffmann等［9］研究发现，基因A379V与血浆Lp-PLA2活性升高有关，而Liu等［8］认为A379V降低了血清Lp-PLA2水平。以上研究结果的差异可能与地域、种族、表型选择和生活习俗等有关。

2　Lp-PLA2与缺血性脑卒中的关系

缺血性脑卒中根据TOAST分型分为为心源性脑栓塞、大动脉粥样硬化性脑卒中（LAA）、小动脉脑卒中、其他原因引发的缺血性脑卒中、原因不明的缺血性脑卒中。其中LAA是缺血性脑卒中最常见的病理类型。Lp-PLA2与C反应蛋白（CRP）相比，具有较高的血管内特异性，与动脉粥样硬化性缺血性脑卒中关系密切。

2.1独立预测缺血性脑卒中 Lp-PLA2可独立预测缺血性脑卒中事件。研究显示［10，11］，LP-PLA2是缺血性卒中的风险预测和评估的一个独立危险因素。Oei等［10］通过Cox风险比例回归模型分析，校正了各危险因素后，以Lp-PLA2活性最低的四分位人群为基准，第2、3、4四分位人群缺血性卒中的风险分别为其1.08、1.58、1.97倍。说明Lp-PLA2活性越高，发生缺血性卒中风险越高，提示Lp-PLA2是缺血性脑卒中的独立预测因子。而Persson等［11］随机抽取5 393名受试者（其中60%为女性），测定Lp-PLA2活性及水平，平均随访（10.6±1.7）年后，152名受试者发生了缺血性脑卒中。通过Cox风险比例回归模型分析，校正了年龄、性别、心血管危险因素后发现，Lp-PLA2生物活性最高三分位与最低三分位相比，发生脑卒中的相对危险度为1.94（95%CI：1.15～3.26），而Lp-PLA2水平最高三分位与最低三分位相比，发生脑卒中的相对危险度为1.92（95%CI：1.20～3.10）。同样说明Lp-PLA2的生物活性和水平与缺血性脑卒中的发生相关。

2.2预测斑块稳定性 从25例猝死的冠心病患者中，Kolodgie等［12］使用单克隆抗体免疫定位方法检测其在30个冠状动脉节段的Lp-PLA2值，用DNA末端转移酶标识凋亡的巨噬细胞，结果显示，在早期斑块中，Lp-PLA2低表达或不表达，而在薄的纤维粥样斑块及破裂斑块中高表达，并且主要集中在坏死核心区和周围的巨噬细胞中，包括纤维帽。同时发现凋亡的巨噬细胞主要存在于薄的粥样斑块和破裂斑块中。添加双重标记，可见Lp-PLA2主要在凋亡的巨噬细胞高密度区出现。由此发现，Lp-PLA2在薄粥样斑块、破裂斑块、凋亡的巨噬细胞中高度表达，提示Lp-PLA2具有潜在的促进斑块不稳定性作用。Mannheim等［13］研究中发现，有症状患者的Lp-PLA2表达水平明显高于无症状颈动脉粥样硬化患者，且主要分布在坏死的脂质核心区。提示Lp-PLA2与斑块的氧化应激、炎症反应和稳定性呈正相关。龙璐等［14］研究证实，以Lp-PLA2＝137.00 μg／L为截断值来评估斑块稳定性，准确性高。另外有研究也证实，不稳定粥样斑块组血浆Lp-PLA2水平明显高于稳定粥样斑块组和无斑块组，提示血清Lp-PLA2水平更能反映斑块的不稳定性［15］。检测Lp-PLA2水平有助于早期识别易损斑块，有利于对临床病情进展的分析和预后的判断。

2.3识别脑卒中高危患者 社区动脉粥样硬化风险研究是一项关于动脉粥样硬化性脑血管疾病发病率大样本前瞻性病例队列研究。Nambi等［16］亚组利用其样本随机抽取949例中年健康受试者，目的在于用传统危险因素、Lp-PLA2、CRP评估受试者在5年内发生卒中的风险。随访5年，183例受试者发生了缺血性脑卒中。发现仅用传统危险因素评估，则低危人群占86%，中危人群占11%，高危人群占3%；加入Lp-PLA2及CRP评估后，低、中、高危模型中分别有4%、39%和34%需重新划分。相比于传统因素，提示Lp-PLA2和CRP可识别卒中风险，并有利于风险分层管理，为潜在发生卒中的中、高危人群进行积极干预。

2.4评估缺血性卒中复发的风险 Elkind等［17］对467例40岁以上初发缺血性脑卒中患者平均随访4年，其中有80例（17%）出现复发性脑卒中。通过Cox风险比例回归模型分析，校正了年龄、性别、种族、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、冠心病、超敏CRP及LDL后，其中Lp-PLA2活性最高四分位患者的复发率为Lp-PLA2活性最低四分位患者的2.54倍。说明Lp-PLA2活性与缺血性脑卒中复发呈正相关，可评估缺血性卒中的再发风险。对于初发缺血性卒中患者，早期降低其活性，有望降低卒中复发风险。

2.5预测静脉溶栓后血管是否再通 Delgado等［18］对133例rt-PA静脉溶栓患者进行了Lp-PLA2活性及水平的测定。结果显示：血浆LP-PLA2在溶栓前及溶栓后1、2 h其水平呈逐渐下降趋势；LPPLA2低活性组溶栓后血管再通率高于活性组；溶栓后血管未完全再通者其LP-PLA2活性较完全再通者高；若责任血管近端完全闭塞同时伴有高Lp-PLA2血浆水平，则血管再通率会进一步降低（OR＝7.2，95%CI 1.7～31.2）。因此可将LP-PLA2作为血管闭塞的主要预测因子，同时可作为判断静脉溶栓后血管是否再通的预测指标之一。

LP-PLA2为脑卒中的新事件和斑块大小提供了有价值的信息。但目前的研究中，LP-PLA2仅作为一个新型的炎症标志物引起了大家的关注，尚未与传统炎性标志物一样在临床中广泛应用。并且目前针对Lp-PLA2与进展性脑卒中的研究相对缺乏。王学军等［19］研究发现，Lp-PLA2水平的高低与进展性脑卒中的发生呈一定正相关关系，而国外尚无Lp-PLA2与进展性脑梗死的相关大型报道。但是LP-PLA2对动脉粥样硬化的发生发展的病理生理提供了新的视角，Blackie等［20］利用高脂血症兔为动物模型进行的临床前药效研究，发现LP-PLA2抑制剂Darapladib能显著降低血浆中Lp-PLA2活性，对斑块内Lp-PLA2的活性抑制率可达到95%。Lp-PLA2在心脑血管疾病中的作用及其带来的启发，关于抑制剂的应用、其基因遗传变异，将来有必要进一步通过基础与临床研究，揭示血浆Lp-PLA2水平及活性与脑卒中的再发、进展、预后的内在联系，有望以Lp-PLA2为干预靶点开发和探索防治缺血性脑卒中新的思路和方法。

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10.3969／j.issn.1002-266X.2016.21.041

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1002-266X（2016）21-0102-03

邢舒平（E-mail：450206067＠qq.com）

（2016-02-15）