麻醉对肿瘤患者免疫功能及术后复发的影响

李　娜，席宏杰



麻醉对肿瘤患者免疫功能及术后复发的影响

李娜，席宏杰*

哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科，哈尔滨 150086

[摘要]目前，癌症仍是世界上导致高发病率及死亡率的主要原因。即使清除原发病灶，复发和转移仍是导致死亡的主要原因。肿瘤患者免疫功能低下，麻醉、手术及疼痛等刺激会使患者的免疫功能进一步受损，对疾病的恢复非常不利，故围术期免疫功能的保护对肿瘤患者非常重要。麻醉可减少手术引起的应激反应，而麻醉本身在一定程度上影响患者的免疫功能，尤其以对T细胞及NK细胞的影响为主。因此，肿瘤患者的麻醉管理可能潜在地影响其长期预后。本文就不同麻醉方法及不同麻醉药物对肿瘤患者免疫功能及术后复发转移的影响进行综述。

[关键词]麻醉；免疫功能；肿瘤；NK细胞；复发

0引言

研究表明，术后免疫功能的强弱对肿瘤患者术后复发与否乃至生存期长短有着重要的影响。外科手术本身会引起机体的应激反应，肿瘤的术后复发并不少见，因此，围术期的管理对于肿瘤患者非常重要。体内外研究结果表明，机体对手术的应激反应可能会增加癌症的播散。麻醉药和镇痛药的作用对于肿瘤患者免疫功能的影响以及术后癌症的复发已有诸多研究，即使麻醉剂对于肿瘤外科学的应用尚未制度化，但不可否认这些药物可影响癌症患者的预后。

关于结直肠癌、胃癌、肺癌以及头颈部肿瘤的研究显示，NK细胞减少与术后发病率和死亡率增加有相关性。NK细胞减少与IL-6、IL-8、PGE-2增加和IL-2、TNF-α减少有关，可引起T1细胞的免疫反应。术后免疫抑制与神经内分泌、炎症系统以及下丘脑-垂体-肾上腺轴有关。动物实验证明，疼痛会导致NK细胞减少并能促进肿瘤的发展，刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统。因此，癌症患者的疼痛管理是非常重要的，良好的疼痛管理可减少肿瘤原发灶的转移敏感性[1]。本文旨在阐明麻醉及镇痛方式与免疫功能以及术后复发之间的联系。

1麻醉方式的影响

1.1吸入全麻与静脉全麻的比较在开放性的胆囊切除术中，相比于异氟烷吸入麻醉，应用丙泊酚和瑞芬太尼的全静脉麻醉可在很大程度上抑制手术应激导致的炎性反应。手术及麻醉结束时，监测前炎性细胞因子水平显示，相比于异氟烷组，TIVA组的TNF-α、IL-6和IL-10水平明显减低。Kawaraguchi等[2]研究异氟烷对人体结肠癌细胞株凋亡的影响，以证明微囊蛋白-1(Cav-1)对细胞的保护作用。结果表明，短暂的异氟烷暴露可抑制Cav-1介导的细胞凋亡。Deegan等[3]比较了丙泊酚复合椎旁镇痛和七氟烷复合阿片镇痛，发现前者可减少促肿瘤因子及基质金属蛋白酶水平，促进抗肿瘤因子的聚集；降低术后IL-1β水平，抑制MMP-3和MMP-9的增加。说明丙泊酚复合椎旁镇痛可通过作用于一部分细胞因子来影响患者围术期抗肿瘤的免疫应答，而对其远期影响尚需进一步研究。上述调查研究说明，相比于吸入全麻，丙泊酚静脉全麻更能减轻对患者的免疫抑制。

1.2硬膜外麻醉与静脉全麻的比较Zheng等[4]为了解释不同麻醉方式对免疫功能及癌症复发的影响，对荷瘤鼠进行研究。将鼠分为3组，进行开腹手术，应用氯胺酮麻醉组为K组，应用丙泊酚麻醉组为P组，应用神经阻滞组为B组，术中分别给小鼠注射肿瘤细胞MADB106，24 h后观察T淋巴细胞CD3、CD4和CD8，以及CD4/CD8，NK细胞CD16a的水平和活性，于3周后观察肺转移率。结果显示，K组和P组的T细胞、NK细胞水平及活性明显下降，肺转移率明显增加。因此很多研究者开始研究神经阻滞与全麻相比，是否更能减少癌症患者的术后转移。Gupta等[5]随机抽取655例直肠癌手术患者，应用硬膜外麻醉作为实验组，以全麻组作为参照组，比较发现硬膜外组的癌症复发率明显低于全麻组，其术后生存率也明显高于全麻组。Lin等[6]观察不同麻醉方法对卵巢癌术后长期生存率的影响，研究显示，应用硬膜外麻醉及镇痛组的患者3年和5年生存率分别为78%和61%，单纯全麻复合阿片镇痛生存率则分别为58%和49%，说明硬膜外组可以减少卵巢癌患者术后3～5年内的死亡率。硬膜外麻醉下的根治性前列腺切除术，大大降低了癌症患者术后复发的风险。研究发现，硬膜外麻醉组术后复发率比全麻组低57%。然而，Tsui等[7]对单纯EA以及GA复合EA下的前列腺癌根治术患者进行5年的随访，发现两组的无病生存率无显著差异，说明麻醉方式对患者免疫功能的影响可能只为一过性。

综上，相比于全麻，硬膜外麻醉在动物实验、人直肠癌及卵巢癌术中的应用更能减少术后的复发转移，而在前列腺癌根治术后的效果尚存争议。因此，为了证明硬膜外麻醉可减少癌症复发的风险，进一步进行多中心的随机临床试验是很有必要的。

2术后镇痛方式对肿瘤复发转移的影响

Deegan等[8]取术中不同镇痛方式下的患者血清，处理雌激素受体阴性的乳腺癌细胞，观察不同镇痛方式对乳腺癌复发的影响，旨在证明区域镇痛可减弱手术刺激导致的应激反应及围术期免疫抑制，并着重强调区域阻滞如何抑制乳腺癌细胞的增殖、转移和播散。患者分为丙泊酚复合椎旁镇痛组和七氟烷复合阿片镇痛组。相比于静脉阿片镇痛组，椎旁镇痛组可抑制MDA-MB-231、ER阴性的细胞增殖，但不能抑制其转移。由此说明，不同镇痛方法可通过改变血浆环境的方式来影响癌细胞凋亡。Gottschalk等[9]欲证明硬膜外镇痛与结肠癌患者术后复发之间的联系，共随访2000-2007年的669例结肠癌患者，发现两者之间并无明显联系，尽管硬膜外镇痛可减轻老年患者的复发，但并不影响年轻患者。这项研究结果与Deegan和Curatolo的研究结果并不相同，区域镇痛与癌症复发的联系是否与癌症的类型与部位有关，还需更多的研究来证明。Myles等[10]选取了包括澳大利亚、新西兰以及亚洲国家在内的20所医院里503例腹部肿瘤切除术后的患者，对其进行长期随访。结果显示，应用全身麻醉不复合术后椎旁镇痛组的平均复发时间是2.8年，而术后应用硬膜外镇痛组的平均复发时间为2.6年，差异无统计学意义。Forget等[11]对1 111例接受前列腺癌根治术的患者进行回顾性分析，发现术中静脉注射舒芬太尼镇痛可增加患者术后复发的风险，而硬膜外麻醉复合椎旁阿片镇痛对此并无明显影响。

综上所述，椎旁镇痛对肿瘤患者的术后复发及转移风险的研究尚未明确，其是否与肿瘤发生的部位、麻醉药及镇痛药的选择以及镇痛药量的控制有关，还需要更多的研究来支持。

3麻醉药的影响

3.1挥发性吸入麻醉药已有实验表明，挥发性吸入麻醉药可影响肿瘤患者的免疫调节功能，促进癌症的转移，而其最可能的机制是减弱NK细胞活性、干扰淋巴细胞抗原活性、诱导T淋巴细胞和B淋巴细胞的凋亡。已有研究者通过很多方式减弱NK细胞以及类NK细胞的细胞毒性，如改变细胞因子的释放[12]。近年研究显示，挥发性吸入麻醉药可上调癌细胞内的缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)数量，HIF-1α可增加血管形成并提示不良预后。而挥发性吸入麻醉药也有其积极的作用，有体外研究证明，人类经过七氟烷和地氟烷预处理的中性粒细胞可抑制MMP-9的释放，从而抑制结肠癌细胞的转移[13]。因此，挥发性吸入麻醉药对免疫功能的影响是双面的。

3.2丙泊酚辅助T淋巴细胞的激活是围术期抗感染和抗肿瘤反应的关键步骤。Ren等[14]选择非小细胞肺癌肺叶切除术患者为样本，测得丙泊酚组的CD4+、CD28+、INF-γ和IL-4的表达较异氟烷组更多，表明丙泊酚能刺激围术期的辅助T细胞的激活和变异。与吸入麻醉药不同，丙泊酚可能不抑制癌细胞的生长，但可抑制癌细胞的入侵能力,因为丙泊酚可激活NK细胞并减少单核细胞内COX-2和肿瘤细胞PGE2的形成，但丙泊酚的抗肿瘤作用是否与此有关仍不明确。

3.3氯胺酮氯胺酮是唯一具有镇痛作用的静脉麻醉药，常用于小儿麻醉。体外实验表明，老鼠应用氯胺酮(10 mg/kg)后，对NK细胞毒性有明显的抑制作用。氯胺酮可减少促炎性细胞因子、IL-6及TNF-α的产生，并能抑制术后NK细胞的毒性。老鼠的乳腺癌实验模型证明氯胺酮、硫喷妥钠以及吸入麻醉药均可抑制NK细胞的活性，增加肿瘤患者术后的复发及转移风险[15]。

3.4咪达唑仑IL-8是介导中性粒细胞黏附和迁移的趋化因子，是人体免疫系统一道重要的防线。王清兵等[15]研究发现，不同诱导剂量的咪达唑仑对肺癌患者术后免疫功能的影响不同，其安全范围内的应用剂量越大，炎症反应因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8下降越明显。由此可知，咪达唑仑用于麻醉诱导能减少应激时机体的免疫系统改变，且其效果在一定药物总量范围内随药量增加而增强。

4镇痛药对肿瘤患者免疫功能的影响

4.1阿片类药物目前很多学者在研究围术期应用镇痛药对癌症患者术后的远程疗效是否有意义。良好的疼痛管理对于癌症患者来说非常关键，可防止由免疫监督的缺乏导致的肿瘤播散，也可减少外科手术引起的应激反应。因此，阐明阿片类药物对免疫系统和癌细胞的影响，以及是否局域镇痛比阿片镇痛更能降低癌症复发率是很有必要的。阿片类药物可同时抑制细胞免疫及体液免疫。然而，并非所有阿片类药物对免疫功能的抑制程度都相同。研究显示，吗啡可以通过直接刺激动物的MOR来减少巨噬细胞的toll样细胞受体TLR的表达。在啮齿类动物的研究中，吗啡可促进血管生成和乳腺癌细胞的增殖，在鼠的模型中，发现重复的吗啡应用可减少肿瘤细胞导致的组织破坏。这说明围术期镇痛在抑制癌细胞的转移过程中有着重要的作用[16]。MOR(μ阿片受体)拮抗剂可影响癌症复发，NET1基因可促进腺癌细胞的转移。乳腺癌细胞可产生MOR和吗啡，不仅增加癌细胞的转移，还可诱导高水平NET1基因的产生，从而促进恶性肿瘤的转移。大剂量的阿片类药物可抑制肿瘤的生长，而小剂量可促进肿瘤细胞增殖。吗啡在NO介导的特定环境下，可抑制促肿瘤的MMP-2和MMP-9的产生。有报道，在乳腺癌细胞和巨噬细胞或内皮细胞联合培养的条件下，吗啡可降低MMP-9的表达，增加MMP抑制因子TIMP-1的生成，从而抑制结肠癌细胞的黏附和转移[17]。Looney等[18]比较全麻复合椎旁镇痛及全麻复合阿片镇痛下的乳腺癌切除术，测得椎旁镇痛组的术后血管生成因子的血浆浓度减低，在很大程度上降低了乳腺癌患者的术后转移率。其考虑了以下血管生成因子：血管内皮生长因子C(VEGF-C)、转化生长因子β(TGF-β)、胎盘生长因子(PGF)以及纤维母细胞生长因子(FGF)。研究发现，相比于第2组，第1组在给予椎旁镇痛2 h后的血清VEGF-C和TGF-β水平明显下降。因此得出结论，椎旁镇痛可影响乳腺癌患者血中促血管生成因子浓度，从而减少其术后复发转移风险。脑β-内啡肽是影响生理应激反应的内源性阿片类药物。内源性脑β-内啡肽的增加可使NK细胞毒性和抗炎细胞因子增多，并减少促炎因子，这种抗肿瘤性能可能与应激反应减少有关。因此，脑β-内啡肽曾被认为是有潜力的肿瘤治疗方案[19]。

4.2NSAIDs与免疫功能NSAIDs有强大的潜在抗肿瘤作用，可抑制PGE2的生成，进一步抑制COX-2的作用，从而直接影响癌细胞的突变、增殖和存活,甚至可以增强细胞免疫中NK细胞及CTCs的细胞毒性。前列腺素通过抑制细胞毒性T细胞和树突细胞，下调抗肿瘤因子TNF-α和INF-γ、IL-4和IL-6，直接影响免疫功能。研究表明，COX-2和PGE2在一系列上皮起源的癌症(包括结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌和卵巢癌)中出现过多表达，因此，我们有望应用COX抑制剂来抑制PG的合成，以减缓肿瘤的进展。流行病学调查显示，长时间应用COX抑制剂可降低癌症风险。每天应用选择性COX抑制剂塞来昔布，可使患结直肠癌的几率减少69%[20]。

5结论

综上所述，绝大多数吸入麻醉药，氯胺酮、咪达唑仑等静脉麻醉药以及阿片类药物均在一定程度上减弱肿瘤患者的免疫功能，丙泊酚有一定的抑制肿瘤转移的作用。阿片类药物的作用具有双重性，术后适宜的镇痛可降低肿瘤转移的风险，其镇痛作用明显，但仍有一些不良反应未被完全阐明，尤其在免疫应答方面。但在排除阿片药物对免疫功能及肿瘤生长的消极影响下，其良好的镇痛作用，以及减少内源性阿片类物质释放的功能，值得进一步研究。不同麻醉、镇痛方法的选择对不同肿瘤患者术后复发转移及长期生存率均有不同的影响。局麻更能保护NK细胞的功能，与全麻联合应用，可减少全麻药的用量，同时在一定程度上减轻免疫抑制；硬膜外麻醉加镇痛，可减少癌症的术后复发风险。根据患者不同器官部位的不同类型的肿瘤，选择适宜的麻醉方法尤为重要。

本文总结了麻醉对肿瘤细胞及免疫系统的影响，为选择合适的麻醉技术来提高癌症患者的长期预后提供借鉴。然而麻醉剂在肿癌的发展机制中尚未完全明确，仍需更多深入的研究来证明。

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Effects of anesthesia on the immune function and recurrence after surgery in patients with tumor

LI Na,XI Hong-jie*

(Department of Anesthesiology,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

[Abstract]At present,cancer is still the key cause leading to high morbidity and mortality in the world.Even if the primary lesion has been cleared,its recurrence and metastasis is still the leading cause of death.The immune function of patients with tumor is low,and anesthesia,surgery and pain stimulation will cause further damage to the patient′s immune function,which is a disadvantage in the recovery of the patients,so the perioperative protection of immune function of tumor patients will be very important.Anesthesia can reduce the stress reaction caused by surgery,and anesthesia itself affects the patient′s immune function to a certain extent,especially T cells and NK cells.Therefore,the management of anesthesia could potentially influence the long-term outcome of the patients with tumor.The retrospective review summarizes the effect of different anesthetic techniques and anesthetics on the immune function and the postoperative recurrence and metastasis of patients with tumor.

Key words：Anesthesia;Immune function;Tumor;NK cell;Recurrence

收稿日期：2015-09-27

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606035