泛素-蛋白酶体抑制剂对血管平滑肌细胞凋亡和动脉粥样硬化的影响

王　莹，孙瑞红



·综述·

泛素-蛋白酶体抑制剂对血管平滑肌细胞凋亡和动脉粥样硬化的影响

王莹，孙瑞红*

哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，哈尔滨 150001

[摘要]泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin proteasome system，UPS)是真核细胞内蛋白质降解的核心途径，对细胞周期、炎症反应、细胞凋亡的调节起十分重要的作用。血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells，VSMC)作为血管壁的重要细胞成分，其增殖与凋亡的失平衡是决定动脉粥样硬化发生、发展的关键环节。在VSMC中，细胞凋亡与UPS活性密切相关，且UPS对动脉粥样硬化各个阶段有显著的调节作用。泛素-蛋白酶体抑制剂(Ubiquitin-proteasome inhibitors，UPI)通过抑制凋亡相关蛋白的降解，从而调控VSMC的凋亡，影响动脉粥样硬化形成的各个阶段。本文综述了UPI对VSMC凋亡的影响及其在动脉粥样硬化各阶段的调节作用。

[关键词]泛素-蛋白酶体抑制剂；血管平滑肌细胞；凋亡；动脉粥样硬化

0引言

动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)与卒中、冠心病等各种心脑血管事件密切相关，预防AS病变、降低AS性疾病的发生率是近年的研究热点。其中，血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMC)表型转换、异常增殖、凋亡不足及迁移至动脉内膜导致血管新生内膜形成是AS发生发展的重要因素之一。泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin proteasome system,UPS)可以选择性地降解应激或非应激状态下产生的蛋白质，主要包括：基因突变、异常、错误折叠的蛋白质、转录因子等。而且，与细胞凋亡相关的Bcl-2家族、Caspase家族的降解均需UPS的参与和调控。目前研究发现，当功能蛋白的降解减少，并且在细胞内异常积聚时，可以启动凋亡信号通路，从而诱导细胞凋亡。此外，UPS在AS发生、发展的整个病理过程中，如内皮细胞损伤、氧化应激、VSMC表型转换、不稳定斑块的破裂等环节发挥重要作用。因此，UPS逐渐成为VSMC研究的重点，在AS早期阶段，泛素-蛋白酶体抑制剂(Ubiquitin-proteasome inhibitors,UPI)通过阻断泛素化通路诱导VSMC凋亡，有望成为动脉粥样硬化等脑血管疾病新的预防与治疗靶点。

1UPS和UPI

泛素(Ubiquitin，Ub)是一种存在于大多数真核细胞内的小蛋白，由76个氨基酸组成，主要功能是与蛋白底物共价结合，从而被蛋白酶体识别，底物被水解[1]。由泛素所参与的蛋白质降解过程称为泛素-蛋白酶体途径，细胞内80%以上蛋白质的降解是通过泛素-蛋白酶体途径实现的。

UPS由泛素、泛素活化酶E1、结合酶E2、连接酶E3、26S蛋白酶体和解离酶组成。其中，26S蛋白酶体是细胞核及细胞质中高度保守的多催化酶复合物，包括1个20S核心颗粒和1～2个19S调节颗粒[2]。UPS对蛋白底物的降解大致归纳为以下几部分：首先，在ATP作用下，泛素甘氨酸端的羧基与活化酶E1共价结合，泛素和E1之间形成1个硫酯键，泛素得以活化；然后，活化后的泛素通过转硫基反应由E1转给E2；最后，在连接酶E3催化下，结合到E2的泛素与靶蛋白连接，形成多聚泛素化的蛋白底物，被26S蛋白酶体识别，从而分解为较小的短肽片段、氨基酸等，解离酶将泛素与靶蛋白之间的硫酯键解离，泛素得以释放[3]。Bortezomib(硼替佐米)是目前研究最多的硼酸肽类抑制剂，临床上主要用于多发性骨髓瘤的治疗[4]。其选择性地与20S核心颗粒可逆性结合，从而抑制蛋白酶体的糜蛋白酶活性，使凋亡相关蛋白的降解受阻，在细胞内积聚，细胞周期停滞于G2/M期，启动凋亡信号通路，诱导细胞凋亡。

2UPI与VSMC凋亡

细胞凋亡是细胞生理性死亡的主要形式，UPS通过选择性地降解与凋亡相关的转录因子、凋亡蛋白等，从而对VSMC凋亡的调控起重要的作用。

2.1UPI对Caspase家族、Bcl-2家族的调控作用半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase) 家族是细胞凋亡过程中的执行者。Caspase-3作为凋亡过程中主要的效应因子，其活化是细胞凋亡进入不可逆阶段的标志。越来越多的证据表明，包括Caspase在内的细胞凋亡蛋白的调控中，泛素化起了主要作用。细胞凋亡抑制蛋白(IAPs)通过竞争性结合或泛素化作用，阻断Caspase-3、7的活化，进而抑制细胞凋亡，有E3连接酶的活性，这种阻断作用可以被UPI抑制。此外，UPI可以阻断激活后Caspase的降解作用。Hideshima等[5]研究表明，硼替佐米诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡主要是通过激活JNK途径，随后激活Caspase-3。在与死亡受体相关的凋亡中，Fas以无催化活性形式高表达于VSMC细胞膜表面，与其配体FASL结合后传递死亡信号，形成死亡诱导信号复合体，进一步激活了Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。Fas/CD95是该复合体的一员，有研究表明，在VSMC中UPI可以敏感化Fas/CD95所介导的细胞凋亡[6]。在线粒体途径中，凋亡信号刺激线粒体释放细胞色素C，使之与凋亡细胞蛋白酶激活因子(Apoptosis protease activating factor-1，Apaf-1)结合，活化Caspase-9，从而激活其下游的Caspase家族，启动细胞凋亡。其中，对细胞色素C释放起重要调控作用的是 Bcl-2家族。当细胞受凋亡信号如肿瘤坏死因子α(TNF-α)刺激后，Bcl-2家族中的促凋亡蛋白Bid被Caspase-8裂解为截短型Bid(tBid)，促进细胞色素C的释放，导致细胞凋亡。tBid被UPS降解，其降解可以被MG-132和乳胞素显著抑制。此外，有证据表明，硼替佐米可以促进Bik、Bim的稳定性，从而发挥其促凋亡作用[7]。P53基因可以上调促凋亡蛋白Bax水平，下调凋亡抑制蛋白Bcl-2水平，而P53基因的表达受UPI的高度调节。

2.2UPI通过内质网途径影响VSMC凋亡某些损伤性刺激(如氧化应激、缺血再灌注、钙离子紊乱等)可以导致内质网功能失衡，启动内质网应激(Endoplasmic reticulum stress，ERS)[8]。当未折叠蛋白蓄积时，细胞通过跨膜蛋白，如双链RNA 依赖的蛋白激酶样内质网激酶(PERK)、肌醇酶-1(IRE-1)、转录激活因子6 (ATF6)，发生未折叠蛋白质应答(Unfolded protein response，UPR)[9]。如果内质网功能持续紊乱，细胞最终将启动Caspase-12依赖的细胞凋亡程序，诱导细胞凋亡。在非应激状态下，免疫球蛋白结合蛋白(Immunoglobulin-binding protein，BiP)与这3种跨膜蛋白结合，维持信号转导因子的非活化状态，当ERS被激活时，跨膜蛋白与BiP分离，未折叠蛋白从内质网被运输到细胞质中，蛋白酶体识别靶蛋白并使其降解。因此，UPI通过抑制蛋白酶体活性，导致内质网内大量未折叠蛋白的快速积累，启动凋亡程序。此外，有研究证实，硼替佐米还可以通过抑制PERK、IRE-1的活性，阻断未折叠蛋白的降解，最终导致细胞凋亡，但是其机制尚不明确。内质网应激的不断积累，将会导致细胞内钙离子超载状态，激活Caspase-12，进一步激活Caspase-9，促进VSMC凋亡；此外，内质网膜上的促凋亡蛋白Bax 和Bak 被激活，诱导细胞凋亡。

2.3UPI通过抑制NF-κB活性诱导VSMC凋亡参与免疫反应早期和炎症反应各阶段的许多分子都受NF-κB的调控，此外，硼替佐米诱导细胞凋亡与抑制NF-κB活性密切相关[10]。在静息状态下，NF-κB与其特异性抑制剂(Inhibitor of NF-κB，IκB)以失活状态存在于细胞质中，IκB的N端有丝氨酸磷酸化和泛素化位点，当上游信号被激活后，IκB 被磷酸化、泛素化，蛋白酶体识别并降解IκB，NF-κB得以活化，游离的NF-κB迅速转移到细胞核，诱导抗凋亡相关基因的转录，如TNF 受体相关因子(TRAF1、TRAF2)和IAPs，从而抑制细胞凋亡。UPI通过阻断IκB的降解，使NF-κB保持失活状态，抑制抗凋亡因子的表达，诱导VSMC凋亡。

2.4UPI通过P53、P21、P27介导VSMC凋亡正常情况下，P53为野生型，在细胞内被泛素连接酶MDM-2泛素化，通过UPS不断降解。P21基因是位于P53基因下游的细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases，CDKs)抑制因子，与野生型P53共同构成细胞周期G/S的监测点，检测G1期细胞的DNA状态，当DNA损伤时，P53被磷酸化，并且与Mdm-2分离，变成非活化状态，增加了P53基因的转录活性，从而阻滞细胞周期，抑制细胞生长分裂，直至DNA修复完成。若DNA损伤持续存在，P53最终会激活凋亡相关因子，如Bax、Fas、DR4、DR5，从而诱导细胞凋亡。若P53基因丢失或突变，则称为突变型P53，突变型P53有抑制凋亡的作用。已有报道，UPI通过P53介导细胞凋亡，这是因为野生型P53的过表达增强了细胞凋亡反应。如：蛋白酶体抑制剂MG-132可以通过P53依赖的方式诱导乳腺上皮细胞凋亡[11]。P21和P27作为重要的CDK抑制因子，是细胞周期中G1过渡阶段重要的抑制剂，二者的半衰期较短，UPS可以直接降解P21、P27，抑制细胞凋亡，而UPI可以阻断这种降解[12]。有研究显示，P21基因可以抑制VSMC增殖，并且P21可以与MDM-2结合，释放、激活P53基因，诱导VSMC凋亡反应。

2.5UPI通过MAPK信号通路调控VSMC凋亡丝裂原活化蛋白激酶 (Mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路在硼替佐米所介导的细胞凋亡中意义重大。目前已知的MAPK信号通路包括：ERK1/2、JNK、P38 MAPK，有研究表明，VSMC的增殖与ERK密切相关[13]。在细胞受到外界刺激时，JNK信号通路被激活，而激活活化后的JNK有诱导细胞凋亡的作用。UPI可以激活JNK的活性，从而进一步激活核内的转录因子c-Jun，增强其转录活性。c-Jun代谢不稳定，可以被UPS降解，UPI阻断c-Jun的降解，诱导细胞凋亡。目前P38 MAPK调控细胞凋亡的机制尚不明确，但可以确定P38 MAPK通过磷酸化P53、诱导Bax转位、增强c-myc的表达等途径诱导细胞凋亡，而MG-132的应用可以提高P38 MAPK的活性，从多个作用靶点调控细胞凋亡。

2.6UPI介导VSMC凋亡的其他机制①UPI通过生成活性氧ROS引起线粒体膜通透性转换孔(Mitochondrial permeablity transition pore，mPTP)开放，使线粒体膜电位去极化，基质肿胀，释放膜间蛋白如细胞色素C、凋亡诱导因子，消耗氧化磷酸化，导致细胞活力丧失[14]。此外，高浓度的ROS通过活化P38 MAPK、激活P53，诱导VSMC凋亡的发生。②c-Myc蛋白是一种具有DNA活性的核磷蛋白，可以快速被UPS降解。有报道，转染了c-Myc基因的VSMC通过表达P53基因从而实现其凋亡；在VSMC中UPI可以上调c-Myc蛋白的表达水平，从而诱导Fas/FasL结合，传递死亡信号，诱导细胞凋亡。

3泛素-蛋白酶体抑制剂与动脉粥样硬化

3.1UPS在动脉粥样硬化的起始阶段AS是一种大、中型动脉内膜慢性进展的炎症性疾病。在起始阶段，氧化应激、内皮细胞功能障碍是启动AS的关键环节。在分子水平上，内皮细胞产生的生理量的一氧化氮(NO)对血管内膜有保护作用，而且NO可以促使VSMC中Fas高表达，诱导细胞凋亡。NO的生成减少或者消耗增多可降低NO的生物利用度，促进AS的启动[15-16]。内皮型一氧化氮合酶(eNOS)是内皮细胞合成NO的关键酶，研究表明，eNOS活化需要蛋白激酶B的磷酸化作用，而UPS使蛋白激酶B泛素化，抑制了其活性。此外，低剂量的UPI可以提高eNOS的表达，增强其活性，从而改善内皮细胞的功能。并且，UPS可以激活关键的炎症因子，如NF-κB，以及与氧化应激相关的NF-E2、Nrf2等，在一些急性或者慢性炎症动脉模型中，应用UPI抑制泛素蛋白酶体通路，该模型的炎症反应得到了有效控制。Lorenz等[17]研究发现，应用低剂量的UPI可以降低大鼠主动脉中超氧化物的生成，减少内皮素-1 (Endothelin-1)的表达水平，从而防止TNF-α所诱导的血管功能障碍。总之，UPI通过提高eNOS活性、抑制炎症因子的生成和黏附、防止氧化应激等对AS的早期阶段起到决定性的调控作用。

3.2UPS在动脉粥样硬化的发展阶段随着AS进一步发展，内皮细胞功能受损导致其屏障功能降低，低密度脂蛋白进入内皮下间隙，被氧化成氧化型低密度脂蛋白(Oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)。单核细胞通过内皮间隙，在内膜下分化为巨噬细胞，后者吞噬大量ox-LDL转变为泡沫细胞。CD36作为一种清道夫受体，可识别、吞噬ox-LDL，是巨噬细胞泡沫化的关键因素。其活性由蛋白激酶Cα (Protein kinase Cα，PKCα)调控，UPS通过泛素化作用降解PKCα，从而导致CD36表达增加，细胞内胆固醇积累，对细胞产生毒性作用，促进AS发展。胆固醇酰基转移酶-1 (ACAT-1)所催化的酯化反应是细胞内维持胆固醇平衡、降低细胞毒性的关键酶，ACAT-1的降解同样受到UPS的调控[18]；此外，不断积累的ox-LDL可以激活介导P53降解的泛素结合酶的表达，使得P53泛素化作用增强，巨噬细胞的凋亡受阻，促进泡沫细胞的生成。

生理条件下的VSMC高度分化，以收缩型存在于血管壁中层，主要通过收缩功能调节血管管腔直径以及全身的血流分布情况[19]。内皮细胞受损后，引起各种炎症细胞的粘附、活化、聚集，这些损伤的内皮细胞、活化的炎症细胞合成并分泌多种生长因子和炎性因子，作用于VSMC，使其由收缩型向合成型转化，同时自身的增殖、迁移能力增强，合成并分泌大量细胞外基质，促进新生内膜的形成，最终引起AS、血管狭窄等疾病。SMα-action、SM-MHC、SM22α是VSMC高度分化的标志基因，标志基因的表达促进VSMC向收缩型转化。心肌素是目前为止最有效的血清转录因子SRF (Serum response factor)共同激活因子，通过激活这些标志基因使VSMC趋向于收缩表型。泛素连接酶CHIP通过UPS对心肌素降解，导致其活性下降，从而抑制心肌素所依赖的VSMC标志基因的表达及转录活性[20]。体内实验证明，应用UPI可以抑制心肌素的降解，从而阻断VSMC向合成型转化[21]。综上所述，在AS发展阶段，UPS广泛参与胆固醇的代谢、泡沫细胞的形成、VSMC表型转换等过程，UPI的应用可以抑制上述病理过程，从而阻断AS继续发展。

3.3UPS在AS的并发症阶段在动脉硬化斑块期，斑块表面的纤维帽变薄、脂质核心区面积不断扩大并坏死、炎性细胞浸润是构成不稳定斑块的主要因素，随着蛋白水解酶的释放、VSMC的凋亡，不稳定斑块进一步破裂，血栓形成，甚至血管闭塞[22]。UPS对炎症反应和细胞凋亡具有重要的分子调控作用。T细胞是粥样斑块中重要的炎症细胞[23]，与斑块进展和破裂密切相关，且其表面有负责识别特异性抗原并与之结合的T细胞抗原受体(TCR)，为了避免激活自身抗原，UPS泛素化调节蛋白MALT1，从而对TCR的结合起着至关重要的作用。VSMC可以保持纤维帽的稳定性，激活的T细胞使UPS活性增强，启动TNF-α、IL-1相关的VSMC凋亡程序。更重要的是，在不稳定斑块中，ox-LDL可导致UPS功能损伤[24]，从而促凋亡蛋白积聚，细胞周期停滞，诱导VSMC凋亡发生，细胞外基质分泌减少、纤维帽变薄，加速斑块崩解破溃。已有研究证实，P53腺病毒转染的小鼠，斑块VSMC纤维帽区的细胞凋亡数目明显增加。树突状细胞是动脉粥样硬化斑块中重要的抗原呈递细胞，成熟的树突状细胞能有效刺激T细胞，处于免疫应答的启动、调控的中心环节。近期研究发现，UPI可以引起树突状细胞成熟及功能障碍，不能充分刺激T细胞，丧失其固有免疫及适应性免疫[25]。因此，在动脉硬化斑块期，UPS与T细胞、树突状细胞和VSMC的功能相关，UPS对斑块稳定性具有重要的意义。

4总结与展望

泛素-蛋白酶体系统是细胞内生命进程的重要调节方式，在心脑血管疾病中的作用涉及了AS发生、发展的各个阶段。在AS早期，VSMC过度增殖、凋亡不足，UPI通过改变酶体切位点的活性，抑制凋亡蛋白的降解，进而诱导VSMC凋亡，防止AS继续进展。因此，在AS早期阶段，UPI具有潜在的治疗意义。但是过度抑制UPS活性可能是有害的，在硬化斑块内细胞过度凋亡，最终可能消除斑块的稳定性，促进斑块崩解破溃，导致急性栓塞性疾病的发生。因此，如何适度抑制UPS活性还需要大量深入的研究。目前，UPI主要应用于肿瘤的辅助治疗，其在AS性疾病的治疗干预效果尚不明确，期待UPI能为预防AS进展提供新思路，也为心脑血管疾病的治疗开辟新途径。

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Effects of ubiquitin-proteasome inhibitor on apoptosis of vascular smooth muscle cells and atherosclerosis

WANG Ying,SUN Rui-hong*

(Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,China)

[Abstract]Ubiquitin-proteasome system (UPS) is the principal degradation route of proteins in eukaryotic cells,thus playing a crucial role in the regulation of cell cycle,inflammation and apoptosis.The imbalance between proliferation and apoptosis of vascular smooth muscle cells (VSMC),an important cellular component of the vessel wall,is a key in occurrence and development of atherosclerosis.VSMC apoptosis has been associated with UPS,and the UPS has a significant regulatory role in the various stages of atherosclerosis.Proteasome inhibitor (UPI) affects all stages of atherosclerosis formation by inhibiting the degradation of apoptosis-related proteins and regulating the apoptosis of VSMC.This paper reviews the effect of UPI on VSMC apoptosis and regulation of the various stages of atherosclerosis.

Key words：Ubiquitin-proteasome inhibitor;Vascular smooth muscle cells;Apoptosis;Atherosclerosis

收稿日期：2015-11-24

基金项目：2013年黑龙江省自然科学基金资助项目(H201-306)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606031