中药“十八反”的研究进展

2016-04-05李汝春山东畜牧兽医职业学院山东潍坊261061

山东畜牧兽医 2016年6期

鞠雷　李汝春　李舫　（山东畜牧兽医职业学院　山东潍坊　261061）

中药“十八反”的研究进展

鞠雷李汝春李舫*（山东畜牧兽医职业学院山东潍坊261061）

在中药配伍中，十八反被认为是配伍禁区。从古至今有许多反药配伍的先例，并取得了良好的疗效。因此十八反的研究变成中医药研究中的热点，许多人从事这方面的研究，并且取得了大量有意义的研究成果。本文总结了以前的研究成果，较全面的阐述十八反的研究现状，为以后十八反的研究提供帮助。

古人将药味之间的反应归纳为七种，称之为“七情”。中药十八反是中药药性理论的重要组成部分，是中药七情“相反”这一配伍的具体体现。中药十八反是中药药性理论的重要组成部分，自《蜀本草》首先提出“相反者十八种”以后，各重要本草皆有引用，成为著名的配伍禁忌。《中国药典》1963至1995年5个版本，除对个别相反药味的范围略有改动外，均收载了十八反的内容。张仲景在《伤寒论》中应用许多反药配伍疾病防治。陈氏搜集、分析了《普济方》、《全国中成药处方集》的资料，发现含十八反的内服成药处方达411首之多。十八反是现代药性理论争议最多的问题，争议的焦点主要集中在其作为配伍禁忌的合理性，直至近期仍有人呼吁应为十八反平反。刘源等（1989）对明清以来的20312个临床医案进行统计，反药应用486个，占2.93%，说明十八反不是绝对的配伍禁忌。对于“十八反”的研究，不能只着重于药物间相反问题的研究，药物间相畏、相恶关系及药食相反、炮制等方面研究也很重要。有药理实验证明∶有的相反组对可能干扰或妨害组对内药物的某些药效，也有可能在方剂中干扰或妨害方剂的某些药效。人们多从毒理学、药理学、病理条件下、物质基础以及制剂和给药方式等方面去研究。

1　毒理研究

在毒性研究方面中药十八反报道较多，急性毒性实验是其中之一。有实验用小鼠一次给药连续观察3d，计算半数致死量（LD50），结果表明芫花、海藻、大戟分别与甘草配伍，LD50较其单药对照组相应下降，毒性增强［1］；制乌头与姜半夏配伍其毒力超过或相当于两倍量单药［2］。黄文权等对甘遂、大戟、海藻、芫花与甘草配伍进行实验研究，连续给药7天后检测肝功、肾功及心肌酶谱，同时做肝、肾及心脏组织病理切片，并观察实验动物各系统症状指征，结果相反药物配伍后存在一定的毒副作用，表现为配伍药物对实验大鼠循环、消化、神经系统有不同程度的损害，可导致实验动物ALT升高、心肌酶谱各项指标异常变化。甘草配甘遂、甘草配芫花可导致实验动物心率加快，大部分配伍药物组对实验动物各系统的损害及对脏器组织、血管、肝功、心肌酶谱等的影响较单味药组增强［3］。甘草和甘遂配伍后灌胃大鼠，发现配伍组对大鼠心、肝功能有明显影响，而对肾功能无影响，对大鼠心、肝、肾组织形态有较轻微影响，但属可逆性改变，甘草、甘遂同用后有一定的副作用［4］。

2　药理研究

有报道认为十八反药物不宜配伍是由于相反药物的主要成分药理作用相互增强或相反［5］或者产生了某种理化变化而产生或增强毒性。程洪生等［6］对甘草与海藻1∶2配伍对甲状腺激素和抗体的影响进行了研究。结果显示二者配伍可使甲状腺微粒体（TMA）抗体和甲状腺球蛋白（TGA）明显降低。抗体减少可能减轻对甲状腺细胞的杀伤，对于伴有甲状腺抗体特别是TMA增高的自身免疫性甲腺炎、慢性侵袭性纤维性甲状腺炎等，二者配伍可作为甲状腺激素的短期替代疗法或不能耐受激素者。有报道认为十八反药物不宜配伍是由于相反药物的主要成分药理作用相互增强或相反，或者产生了某种理化变化而产生或增强毒性［5］。张腾等［7］研究甘遂甘草合剂抗肿瘤的药理效应。通过测量瘤重和抑瘤率，并结合病理学观测，表明甘遂甘草合剂对S180和HAC实体瘤有明显的抑制作用，抑瘤率大于30%。各给药组瘤组织坏死明显比模型组重，大多见成片或大片坏死，大剂量组瘤组织周围淋巴细胞和巨噬细胞浸润增多。推测甘草甘遂合剂抑瘤作用可能与其相反相激机体免疫系统功能有关。

3　病理条件下研究

有人认为十八反的表现应该具有一定的条件性，限定于专属的病理生理条件，广泛的增加毒性未必是十八反的普遍规律。高晓山主持的十八反研究组系统地观察了病、生理条件下十八反的配伍结果，发现对于健康家兔，乌头、白蔹煎剂合用，未见毒性明显增强，但在高血钙病理模型上，两药合用，可引起多数动物发生心房纤颤，单给乌头或白蔹，在同样高血钙模型上，均未见心房纤颤。也有的学者观察甘遂和甘草配伍在病、生理条件下也呈现出不同的结果。在健康小鼠和家兔上应用表现毒性增加，且甘草的剂量越大，毒性越强，但对急性肝损伤家兔，则不出现明显的毒副反应［8］。

4　物质基础

中药发挥毒效和药效的物质基础是其所含的化学成分。金恩波等将甘草、芫花、海藻分煎后，采用腹腔注射芫花或海藻煎剂，皮下注射甘草煎剂，同样看到随着甘草剂量增加，芫花的毒性随之增加。由此推论上述毒性增加，不是由于混煎引起的物理化学变化，可能是药物进入动物机体后产生相互作用的结果［1］。陈稀琛［9］研究发现甘草酸与甘遂甾萜类形成复合物，其毒性与相同生药比临给药前混合无显著差异，原因与复合物的易溶性以致产生甘草酸与甘遂甾萜的溶出作用有关。李焕荣等报道，北沙参与藜芦混合后化学成分基本上没有变化，说明二药体外混合，没有产生新的化合物，也没有增加藜芦的溶出率。而动物实验二药配合毒性明显增加，可能是混合后主体内各种酶、酸、碱的影响［8］。蒌、贝、蔹、芨等药材中含酸性成分，与乌头合煎可使水煎剂中次乌头碱含量增高，其原因有∶次乌头碱与酸性成分结合生成生物碱盐，促使生物碱从生药中溶出；次乌头碱与酸结合成生物碱盐后抗热破坏作用增强，使其在水煎剂中的含量增高［10］。以上实验证实，某些十八反组对药物配伍后，毒性成分不是简单的加合，有可能发生一定的化学变化导致药效的变化，其中也不排除体内因素对溶出率的影响。

5　制剂和给药方式

有文献报道，中药复方的煎煮法不同，会对药效带来影响。金恩波等采用口服、腹腔注射和皮下注射三种给药方式进行研究，结果芫花与甘草合煎剂不论口服还是腹腔注射，芫花毒性均随甘草剂量增加而增加，腹腔注射芫花单煎剂，皮下注射甘草煎剂印证了同样结果。甘草、海藻分煎合剂对肝药酶无诱导作用，而合煎剂有诱导作用［11］；芫花与甘草无论分煎、合煎，芫花毒性均随甘草剂量增加而增加，与煎药方式无关［1］。李居林等［12］在十八反研究中，灌胃小鼠汤剂和合剂两种剂型，观察死亡情况。结果看出合剂组毒性大于汤剂组，随着剂量增大，小鼠全部死亡。

6　十八反代谢的分子机制

反是药物之间的相互作用，细胞色素酶主要应用于研究药物之间的作用，将二者联系起来，应用酶作为一种工具来进行十八反的研究。王宇光等［13］利用灌胃大鼠来研究中药十八反中人参与藜芦合用对P450同工酶在酶活性及mRNA水平的调控作用，结果显示人参与藜芦合用可明显降低P450蛋白含量，在mRNA水平上，藜芦可诱导CYP2C11的基因表达，与人参合用后却使得CYP2C11的表达下降。藜芦与人参配伍诱导了CYP1A1的表达。人参可抑制CYP2B1/22的基因表达，与藜芦合用后却明显诱导了CYP2B1/2的表达，人参与藜芦合用后也明显诱导了CYP3A1的表达。肖成荣等［14］研究中药十八反中半夏、贝母、栝楼、白蔹、白及配伍乌头对大鼠肝细胞色素P450酶含量的影响，应用紫外分光光度法进行测量，结果表明配伍组与其相应单药组比较可显著降低P450酶含量。CYP含量的变化，可以对药物的代谢产生影响，可能导致药物的药效及毒性的改变。为了研究甘遂配伍甘草的作用机制，用Western blot、RT-PCR和高效液相色谱测量CYP2E1的含量、mRNA的量以及活性，结果显示甘遂组、甘草组和甘遂甘草配伍组均明显诱导大鼠肝脏CYP2E1的表达与活性上升，并发现甘草组和甘遂甘草配伍组对CYP2E1活性的诱导作用显著高于甘遂组。甘遂可能通过诱导肝脏CYP2E1的表达与活性上升，促使其所含的前致癌物质和前毒物转化成为致癌物和毒物，导致对机体的毒性作用；甘遂甘草配伍使用时，甘草对CYP2E1活性的诱导能力更强，故而甘草可促进甘遂所含前致癌物质和前毒物转化成为致癌物和毒物的过程，并导致对机体毒性作用的增强，从而表现出“十八反”中药物配伍禁忌的特征［15］。CYP3A2是存在于大鼠肝脏中的重要药物代谢酶，研究甘草和甘遂配伍对CYP3A2的影响，从侧面研究十八反机制。甘遂单用组不论mRNA水平、蛋白表达和酶活性方面均高于其它组。甘草可以通过抑制CYP3A2使有毒中药甘遂的毒性成分代谢减慢，容易蓄积而导致毒性反应表现明显，说明甘遂和甘草存在着基于药物代谢酶的药物相互作用［16］。

目前，对中药“十八反”的研究尚不够全面，十八反不是绝对禁忌，也绝非安全的配伍，在临床使用时，需根据不同个体，不同病证谨慎使用。我们有必要借助多学科及现代高科技手段对其深入研究，在总结前人实验的基础上，把研究引向深入，敢于闯入相反中药的“禁区”。在试验研究中，我们必须遵循中医理论，突出中医药特色，推动中药方剂配伍理论的发展。通过人们的努力，中药十八反必将得到科学的阐明，其作用机理和物质基础的“黑匣子”必将被揭开，从而为中药临床合理用药提供科学的依据。

参考文献

［1］金恩波，姜名瑛，黄启福. 中药十八反的药理研究［J］. 中成药研究，1982， 2∶ 28-31.

［2］张作舟，刘启旺，朱怀宁. 中药十八反配伍实验研究［J］. 中药通报. 1983， 8（4）∶ 33-34.

［3］黄文权，程相岭，肖鸿. 中药十八反中部分禁忌中药的毒理实验研究［J］. 成都中医药大学学报， 2001， 24（1）∶ 45-47.

［4］黄文权，程相岭，肖鸿. 甘草甘遂伍用对大鼠心肝肾功能及形态的影响［J］.第三军医大学学报， 2001， 23（12）∶ 1439-1441.

［5］傅毓玲，吴志明，颜善明. 浅谈“十八反、十九畏”中药配伍禁忌［J］.湖北中医杂， 1999， 21（7）∶ 326.

［6］程洪生，黄仁福. 海藻甘草对甲状腺激素和抗体的影响［J］. 中国药理通讯， 1994， 11（1）∶ 16.

［7］张腾，陈瑜. 甘遂甘草合剂抗肿瘤的实验研究［J］. 中医药研究，1999， 15（3）∶ 41-42.

［8］高晓山，陈馥馨，刘源. 中药十八反研究［M］. 北京∶ 中医古籍出版社， 1991. 303， 150， 173， 288.

［9］陈希琛. 甘草反甘遂及其分子复合物［J］. 中成药研究， 1984（5）∶ 41. ［10］翁小刚，聂淑琴，黄璐琦. HPLC测“半蒌贝蔹芨攻乌”中乌头与其它诸药合煎前后次乌头碱的含量变化［J］. 中国药学杂志， 2004， 39（1）∶57-59.

［11］许立，孙晓进，王志刚. 甘草海藻及其相伍用对小鼠肝药酶的影响［J］. 辽宁中医杂志，1998， 25（2）∶ 84-85.

［12］李居林，段育华，莱萌. 浅谈中药+八反实验与剂型的关系［J］. 长春中医学院学报， 1995， 11（47）∶ 55.