慢性粒细胞白血病向T细胞淋巴瘤急变1例

何　斌, 孙　梅, 顾　健

(苏北人民医院 血液科, 江苏 扬州, 225001)



慢性粒细胞白血病向T细胞淋巴瘤急变1例

何斌, 孙梅, 顾健

(苏北人民医院 血液科, 江苏 扬州, 225001)

关键词:慢性粒细胞白血病; 急变; 淋巴瘤

1临床资料

患者，男，25岁，因“确诊慢性粒细胞白血病(慢性期)42个月，颈部包块1月”于2013年04月06日入院。2009年10月因“乏力、消瘦”在苏州大学附属第一医院就诊，血常规检查白细胞79.56×109/L，分类见幼稚细胞，骨髓形态学诊断CML-CP，染色体检查46，XY，t(9；10)(q34；q22)，bcr-abl(p210)阳性，诊断为“CML-CP”，予羟基脲口服治疗32个月。2012年06月16日来本院就诊，血常规检查Hb 109 g/L，WBC 3.2×109/L，PLT 259×109/L，骨髓形态学诊断CML-CP，染色体检查46，XY，1q+，t(9；22；10)，17p+，bcr-abl(p210)定量6430/10000abl copies，予格列卫400 mg/d治疗10个月，复查bcr-abl(p210)定量3040/10000abl copies。

2013年03月06日出现双侧颈部肿块，进行性增大，伴发热、夜间盗汗，于2013年04月06日入本科，染色体46，XY，1q+，t(9；22；10)，17p+，T315I基因突变为阴性，骨髓形态学检查有核细胞增生明显活跃，粒系76%，其中原粒3%，早幼粒4%，红系15%。淋巴结活检免疫组化：LCA(+)、CD2(+)、CD3(+)、CD5(+)、CD7(+)、Ki67(约90%+)、MPO(-)、CD117(-)、CD34(-)、CD1a(-)、TdT(-)、CyclinD1(-)、CD20(小灶+)、CD23(小灶FDC+)，病理诊断：恶性淋巴瘤(T细胞)，淋巴结活检组织石蜡包埋切片上荧光原位杂交(FISH)：大部分肿瘤细胞显示bcr-abl融合信号。诊断慢性粒细胞白血病急变(T细胞淋巴瘤急变)，予达希钠400 mg (2次/d)及CHOP方案化疗4个疗程，FISH检查bcr-abl融合基因阴性，染色体检查46，XY。PET/CT示全身淋巴结未见代谢增高，获得完全缓解。建议患者行异基因干细胞移植，但患者因经费原因未同意。继续予达希纳400 mg (2次/d)及CHOP方案化疗4次，复查bcr-abl(p210)定量44/10000abl copies。2014年08月再次入本院，骨髓涂片示原始细胞90%，POX阳性。免疫分型：MPO(+)，CD33(+)，CD13(+)，CD15(+)。诊断CML-BC，患者放弃治疗，自动出院，电话随访1个月后死亡。

2讨论

CML是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，95%的患者骨髓中可找到Ph染色体和(或)ber-abl融合基因。bcr-abl(P210)为一种酪氨酸激酶，是导致CML主要分子机制。CML患者生存期从几个月到十几年，目前研究[1-2]认为bcr-abl阳性的CML患者有多种类型的基因不稳定性，如假二倍体、染色体数量改变、DNA 缺失、嵌入等，导致了Ph染色体以外的染色体改变，bcr-abl基因促进了遗传不稳定性。CML平均3～5年可发生转化，但发生T细胞淋巴瘤急变少见。Ye等[3]报道1例以纵膈肿大为突出表现的酷似原发T-LBL/ALL的病例，最后经FISH检查确诊为CML髓外T-LBL/ALL急变。Yashima等[4]报道3例病例，先在淋巴结滚片上经吉姆萨(Giemsa)染色识别为原始细胞，然后FISH分析证实原始细胞内存在bcr-abl融合信号。陈秋生等[5]报道了1例慢性髓细胞白血病向T淋巴细胞淋巴瘤/白血病急变。

慢粒患者遗传学检查出现额外染色体畸变时，提示临床治疗效果差，预后不良，生存期短，易急变[6-7]，与总体生存率呈负相关[8]。在CML急变时70%的患者常出现额外染色体的改变[9]，最多见的改变依次为+8、2Ph和i(17q)，已被公认是独立的预示CML疾病进展的指标[10-11]。CORTES等[12]报道，慢性期、加速期和急变期CML患者核型演变的发生率分别为7.5%、40.0%、80.0%。Heim等报告了1 000多例CML患者第2染色体畸变规律，最常见的是+8、i(17q)、额外Ph，其次见+19、+21及性染色体的丢失。许多患者可发现2个以上的额外畸变染色体。本例患者染色体检查46，XY，1q+，t(9；22；10)，17p+，为复杂染色体，提示临床预后差，与报道的急变类型不一致，目前尚不清楚这种变化的原因，对其病理变化实质性的了解仍需进一步探讨。

CML的药物治疗经历了羟基脲、INF-α及化疗等不同的时期，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现实现了分子靶向治疗的目标。第一代TKI伊马替尼是bcr-abl酪氨酸激酶的特异性信号转导抑制剂，通过竞争性与bcr-abl蛋白上的ATP位点结合，阻断abl激酶及其下游分子的持续磷酸化，诱导CML细胞凋亡[13]。IRIS(干扰素和STI571的国际随机研究)的5年研究[14]结果显示，伊马替尼治疗新诊断的CML-CP患者，累积完全细胞遗传学缓解(CCR)率高达87%，5年总生存(OS)率达89%。尽管研究[15-16]报道CML-BC患者接受伊马替尼治疗近期及远期疗效均优于常规化疗患者，改善治疗反应率和生存期，但是其疗效仍然短暂、有限。目前，尚无CML向T-LBL/ALL转化的标准治疗方案。伊马替尼或第二代酪氨酸激酶抑制剂与化疗(如Hyper-CVAD)、单克隆抗体(如抗CD52)、核苷酸类似物或其他靶向药物的联合治疗可能具有更大的前景。目前，异基因造血干细胞移植仍然是可能治愈CML-BC患者的惟一手段。

参考文献

[1]Muvarak N, Nagaria P, Rassool FV. Genomic Instability in chronic myeloid leukemia：Targets for therapy[J]. Curr Hematol Malig Rep, 2012, 7: 94-102.

[2]Skorski T. Genetic mechanisms of chronic myeloid leukemia blastic transformation[J]. Curr Hematol Malig Rep, 2012, 7: 87-93.

[3]Ye CC, Eeheverri C, Anderson JE, et al. T-cell blast crisis of chronic myelogenous leukemia manifesting as a large mediastinal tumor[J]. Hum Pathol, 2002, 33: 770-773.

[4]Yashima-Abo A, Satoh T, Abo T, et al. Distinguishing between proliferating nodal lymphoid blasts in chronic myelogenous leukemia and non-Hodgkin lymphorna: report of three cases and detection of a bcr-abl fusion signal by single-cell analysis[J]. Pathol Int, 2005, 55: 273-279.

[5]陈秋生, 李军民, 孙慧平, 沈志祥. 慢性髓细胞白血病向T淋巴细胞淋巴瘤/白血病急变1例和文献复习[J]. 上海医学, 2007, 30(3): 171-175.

[6]Nora Meggyesi, Andras Kozma, Gabriella Halm. Additional chromosome abnormalities, BCR-ABL tyrosine kinase domain mutations and clinical outcome in hungarian tyrosine kinase inhibitor-resistant chronic myelogenous leukemia Patients[J]. Acta Haematol, 2012, 127(1): 34-42.

[7]陈国能. 82例急性非淋巴性白血病临床分析[J]. 中国医学创新, 2011, 8(16): 9-10.

[8]Theo D K, Seval T, Michaela S. Impact of additional chromosomal aberrations and BCR-ABL kinase domain mutations on the response to nilotinib in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia[J]. haematologica, 2010, 95(4): 582-588.

[9]Alice F, Armin L, Andreas H, et a1. Impact of additional cytogenetie aberrations at diagnosis On prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV[J]. Blood, 2011, 118(26): 6760-6768.

[10]Morris C M. Chronic myeloid leukemia: cytogenetic methods and applications for diagnosis and treatment[J]. Methods in Molecular Biology, 2011, 730: 33-58.

[11]陈珊珊. 慢性髓系白血病的现代治疗[J]. 白血病·淋巴瘤, 2009, 18: 705-711.

[12]Kor Y M, Riedmuller E, Nikfardja, et al. Arterial puncture closing devices compared with standard manual compression after cardiac cat heterrization: systematic review and meta analysis[J]. JAMA, 2004, 291(3): 350-371.

[13]Nagar B, Hantschel O, Young M A, et a1. Stnlctural basis for the autoinllibition of c-Abl tyrosine kinase[J]. Cell, 2003, 112: 859-871.

[14]Deininger M, O′Brien S G, Guilhot F, et a1. International randomized study of interferon VS STI571(IRIS) 8-year follow up: susrained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib[J]. Blood, 2009, 114: 1126-1129.

[15]林晓燕, 郭学军, 何玉卓, 等. 伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病急变期的疗效观察[J]. 中国实用医药, 2012, 7(15): 162-164.

[16]吴健晖, 林丽娥. 甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗晚期慢性粒细胞性白血病的临床疗效观察[J]. 中国医院药学杂志, 2012, 32(7): 522-524.

中图分类号:R 733.7

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)09-203-02

DOI:10.7619/jcmp.201609076

收稿日期:2015-12-17