术后认知功能障碍与S100B蛋白相关性研究进展

郝裕霞，杨 彤

术后认知功能障碍与S100B蛋白相关性研究进展

郝裕霞，杨 彤＊

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉及手术后出现的一种中枢神经系统并发症，表现为学习记忆、认知功能下降以及行为能力的退化。尤其是在老年人群中经常发生，其发生机制尚不明确，但严重影响了患者的生活质量，同时也大大增加了患者的医疗花费。而S100B蛋白是大量存在于神经组织的一种钙结合蛋白，血清和脑脊液中S100B蛋白浓度变化可以反映中枢神经系统损害的程度，是脑损伤的特异性指标，由于其在术后血清浓度的改变，常被作为老年患者POCD的评估指标之一。故对POCD和S100B蛋白相关性的研究做一综述。

术后认知功能障碍；S100B蛋白；相关性

1 POCD的研究现状

虽然目前对POCD研究广泛，但仍存在许多疑问。POCD分为三种类型：急性POCD（术后一周内）、亚急性POCD（术后3个月）、慢性POCD（术后一年及以上）。POCD的发生是多因素的，手术的类型、麻醉的形式、患者的年龄、疾病本身，或者因术前疾病所服用的药物都是POCD发生的混杂因素，很难辨别是否是由于一种或是几种因素共同产生的结果。

POCD的发生机制目前有几种学说：（1）炎症学说。实验发现手术创伤使神经胶质细胞激活［1］，促使大鼠海马中炎症细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α表达水平增加，而这些炎症细胞因子可促进氧自由基的形成［2］，导致细胞凋亡，进而引起术后认知功能改变；除此之外，研究报道IL-1β还能够使Aβ淀粉样蛋白的前体蛋白APP合成增加，也可通过上调神经元NF-κB相关复合物的表达来增强APP的转录，Aβ沉积可诱发神经元凋亡，具有神经毒性［3］，并且1L-1β抑制LTP，对学习记忆产生不良影响［4］；新近研究表明术前内毒素免疫性的降低对老年人术后认知功能障碍的发生起到警示作用［5］；（2）神经递质与受体学说。中枢胆碱能系统功能随年龄增加逐渐衰退，可能与POCD的发生有重要联系，给予大鼠烟碱受体拮抗药后发现，会损伤大鼠学习记忆功能，从而导致POCD［6］；（3）基因学说。近年来，基因多态性与认知功能损害及阿尔茨海默病之间的关系引起广泛关注，研究发现携带等位基因ApoEε4者增加了发生POCD的危险性［7］；（4）血脑屏障受损学说。研究发现POCD的动物模型的血脑屏障渗透性增强［8］。除此之外，术后疼痛也有可能是术后认知功能障碍机制中病原学的一个因素。

对于POCD的评估标准很难统一，现在并没有一个确定的评估方法来定义POCD。相关生物学标记物目前有很多，如神经元特异性烯醇化酶（NSE），S100B蛋白，髓鞘碱性蛋白（MBP），Aβ淀粉样蛋白等［9］。

2 S100B蛋白

S100B蛋白是S100家族中最具活性的成员，主要存在于中枢神经系统的星形胶质细胞中。健康成人血中的生理浓度为0．05 μg／L，由于约96%存在于脑内，占脑可溶性蛋白总量的0．1%～0．2%，因此被称为脑内特异性蛋白。

S100B蛋白进入血清中的机制尚不明确，大多数学者认为当神经细胞结构和血脑屏障结构遭到破坏后会导致S100B蛋白释放入血。但是也有人提出S100B是被分泌而不是因为细胞完整性破坏而被释放的结果［10］。而这种分泌是由于对细胞损伤的一种应答还是损伤本身导致的尚不清楚。因此，血清中的S100B蛋白可以作为血脑屏障（BBB）损伤的一个早期指标，而不一定是神经损伤的指标。最近动物实验还发现［11］，脑外伤的大鼠其血清和脑脊液中S100B的浓度是不一致的，说明S100B从脑组织到CSF，再从CSF到血清中，经历了一系列的复杂的调节，包括血脑屏障的整合、细胞外的合成分泌降解等。

作为细胞内的正常成分维持细胞形态和功能，S100B蛋白参与钙离子水平的调节，保持微管稳定性，调节有丝分裂。S100B蛋白对神经元的作用有剂量依赖性，纳摩尔水平的S100B蛋白可以通过RAGE介导的NF-κB活化，引起Bcl-2或其他抗凋亡基因的转录，以及促进MAP-2的表达，从而促进神经生长，通过自分泌或旁分泌发挥神经营养作用［12］，除此之外还参与肌肉的生长和再生；而毫摩尔水平的S100B可引起活性氧簇产生、线粒体释放细胞色素C或激活Caspases家族、促进β淀粉样蛋白沉积［12］、促炎症细胞因子 IL-6的表达［13］，这些都可以引起细胞凋亡或死亡。最近还发现低浓度（50 pmol／L）的S100B促进谷氨酸的摄取，从而减少小胶质细胞和星型胶质细胞的神经毒性依赖的激活效应［14］。

3 S100B蛋白在POCD评估中的应用

3.1 在冠脉搭桥手术中的应用研究表明心脏外科手术术后急性POCD的发生率高达40%～75%，而S100B常作为冠脉搭桥手术（CABG）术后中枢神经系统损伤的指标。Moller等［15］对1218例老年患者调查发现非心脏手术患者术后一周POCD的发病率为26%，术后3个月为10%，术后2年为1%，而经历体外循环 （CPB）的心脏手术患者术后一周的POCD发生率高达53%，术后5年仍有42%的患者发生POCD。CPB造成的脑损伤备受关注，但机制尚不明确，脑损伤的表现形式也不尽相同。实验表明，血清S100B蛋白与NSE都从CPB开始即升高，CPB术毕时达高峰，至术毕后24 h基本回到术前水平［16］。CPB后S100B蛋白的变化水平与脑损伤的程度与预后密切相关，因此认为S100B蛋白可作为诊断CPB后早期脑损伤的敏感指标。Xu等［17］也发现行心脏单瓣膜置换术患者发生POCD组各时间点的S100B含量均较未发生POCD组高，提示POCD的发生可能与S100B含量增高相关，S100B可作为POCD的预警指标。

3.2 在非心脏手术中的应用对于非心脏手术术后发生POCD，虽然S100B血清浓度的升高由于其可能受到中枢系统之外细胞来源的影响而被质疑，但有研究发现［18］行腹部手术的26例老年患者，术后1周内，发生POCD的患者术毕及术后6 h血清S100B水平明显增高，表明血清S100B可作为反映老年患者腹部手术后中枢神经功能障碍的重要生化参考指标，尤其是在术毕和术后6 h。血清S100B浓度在肠癌手术术毕评估老年患者术后POCD的报道也证实了这点［19］。但这些与Rasmussen［20］报道的腹部手术患者POCD组和非POCD组，术后24 h后血清S100B浓度无明显差异却是相反的，通过多研究对比分析可以看出这些相悖的观点多是由于术后测量时间点的差异得出。除此之外，S100B应用于骨科手术后患者发生POCD的生物指标也有报道［21］。

3.3 在神经外科手术中的应用脑白质疏松症（LA）在老年人中发生率日益增高，LA损害到一定的程度，会出现认知功能障碍的表现。因此对 LA所致的POCD进行早期的诊断及有效地干预是十分必要的。通过观察中重度LA伴POCD患者的外周血清MBP和S100B蛋白水平较非POCD组含量增高，认为MBP和S100B蛋白含量的测定可用于LA 是否发生POCD的一项辅助生化指标［22］。除此之外，也有报道急性脑梗死（ACI）患者血浆S100B水平的升高程度与损伤的面积大小相关，可反映ACI的严重程度，与脑损伤程度和认知功能密切关系［23］，认为测定其浓度对于了解与认知功能障碍的关系有一定临床价值。

总之，血清或是脑脊液中S100B浓度升高见于多种疾病病理状况。大量证据证实了S100B蛋白已在疾病危险分级、治疗靶点以及从围产期到老年疾病病理状态下的预后中扮演重要角色，然而，S100B蛋白的合成释放调节机制仍不清楚，而且对这种蛋白外周浓度也没有标准值，因为其受很多因素影响：如年龄、性别、免疫生化测定的干扰，因此，在研究时应予以考虑。此外，S100B的脑外来源也会影响其血清浓度，许多学者也报道过不仅仅是脑损伤会出现S100B的临床改变，因此，在将S100B蛋白作为POCD一种预测及评价指标时仍需要多方面考虑。总之，S100B在帮助早期诊断老年人POCD，预防阿尔茨海默病还是一个比较有价值的预警指标。

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［2015-09-12收稿，2015-10-10修回］ ［本文编辑：韩仲琪］

Research progress on the correlation of POCD and S100B protein

HAO Yu-xia，YANG Tong．Dept．of Anesthesia，No．107 Hospital of Chinese PLA，Yantai，Shandong 264000，China

POCD is described as decline in cognitive function after surgery with a predominance in the elderly patients．It is unclear whether its occurrence is result of the effects of surgery or general anesthesia，but it influences patient＇s quality of life，and increases the cost of patients．S100B is a calcium-binding protein，which is regarded as a specific biomarker of brain injury．Due to serum concentration of S100B increasing significantly after operation，so S100B protein could be used to explore the anesthetic effect and acts as an indicator to evaluate POCD in the elderly．This paper reviewes above-mentioned contents as followings．

Postoperative cognitive dysfunction（POCD）；S100B protein；Relativity

R619

A

10．14172/j．issn1671-4008．2016．03．038

264000山东烟台，解放军107医院麻醉科（郝裕霞，杨彤）

杨彤，Email：yangtong0120＠163．com