骨质疏松症与血管相关性的研究综述

郝　洁, 盛　辉

(同济大学附属第十人民医院 内分泌与代谢病科, 上海, 200072)



骨质疏松症与血管相关性的研究综述

郝洁, 盛辉

(同济大学附属第十人民医院 内分泌与代谢病科, 上海, 200072)

关键词:骨密度; 骨质疏松; 动脉硬化

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微结构退化、骨强度减低、脆性增加、骨折危险性增加的全身性疾病。骨质疏松症和心血管疾病在老年人中有着高发病率，是伴随着衰老的退行性病变[1]。越来越多的生物学和流行病学[2]证据显示二者有着共同的病理、生理和遗传因素。骨质疏松患者的心血管风险亦高于正常骨量者[3]。近年来，有许多相关研究提出了骨-血管偶联的概念，提示骨组织的血管发生与骨发生存在密切相关。本研究对骨质疏松症与血管相关性综述如下。

1骨的血管生成

胚胎期骨形成以血管为基础，骨血管在骨骼发育、重塑和平衡中起着重要作用[4]。骨髓微血管系统由毛细血管和血窦组成。骨血管提供骨组织中营养物质、生长因子、激素以及所需的趋化因子，并清除代谢废物，骨血管形成了骨与周边组织联系的网络[5]。骨发育通过2种不同的骨化模式，即膜内成骨(如颅骨、锁骨和扁平骨)，软骨内成骨(承重骨骼)。这两种骨化类型都需要血管的参与[6]。血管生成使成骨发生血管浸润，促进中央肥厚的软骨细胞退化以及周围的基质钙化，在骨干区域形成初级骨化中心，软骨核心最终由骨髓和骨替代。除了在骨化过程和骨重塑过程中起重要作用，血管生成在骨修复中也是关键[7]。新生的血管为创伤组织提供营养、氧气、所需的生长因子、细胞因子等。因此，这种密切的空间和时间联系使得血管化的骨形成被称为“骨-血管偶联”[8]。

2骨血管结构及功能退变与骨质疏松

为了维持骨的完整性，成人的骨重建在破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成中达到动态平衡[4]，如果这两者不平衡，如骨吸收增加而骨形成没有充分补偿，结果表现为骨质疏松症[9]，这在绝经期后妇女中非常常见。骨量丢失使得骨强度减弱，骨折风险增加。朱蕾等[10]观察发现，大鼠去卵巢12周后，伴随BMD和骨髓造血组织容量的减少，骨髓组织微血管密度也随之减少，且二者之间呈正相关(P<0.05)，说明大鼠去卵巢后，雌激素水平减少，BMD减低，骨量丢失，骨髓造血组织容量减少导致微血管的损伤。另外研究[11]表明，骨血管化的减少与雌激素缺乏介导的骨丢失相关。

在健康男性骨骼中，骨干血流主要是离心型的，通过骨皮质动脉提供养分[12]。随着年龄的增长，有越来越多的向心力，骨膜动脉灌注最大。随着年龄的增加，骨的营养动脉对于血管扩张剂的反应下降[13]。胰岛素样生长因子1(IGF-1)是骨基质中最丰富的生长因子，它可以调节成年期骨量。有研究[14]发现，在老年性骨质疏松症患者中，骨髓IGF-1水平比对照组低40%。

骨血流灌注障碍也与原发性或继发性骨质疏松的发生发展存在密切关系。骨再生过程中，骨小梁表面的骨内膜、皮质骨内的哈佛氏管以及维持软骨-下骨界面的动态平衡都必须有血管生成的参与[15]。长期使用糖皮质激素可引起骨组织转降低和骨髓血管减少[16]，引起继发性骨质疏松。微血管的减少可能是骨质疏松症的病因之一，说明骨质疏松症与微血管新生之间存在内在关联。

3骨重塑与骨血管

骨愈合过程中细胞基质钙化形成骨组织，是多种细胞及其分泌的各种生长因子和细胞因子共同参与的过程。骨重塑单位由破骨细胞、成骨细胞、骨细胞、衬里细胞和内皮细胞组成，共同协调骨代谢。在骨重塑的过程中，协调成骨细胞、骨细胞和破骨细胞之间的活性，能保持骨重塑过程的动态偶联，平衡每一个骨重塑单位(BMU)附近都有毛细血管出现[17]。血管提供氧气、营养，排出代谢产物，并释放促血管生成信号来调控组织生长发育和内环境稳态，对骨转换有直接调控作用。

4骨质疏松与血管硬化相关的的流行病学证据

研究显示，骨质疏松与动脉硬化的发生、发展存在密切联系。作为As标志的主动脉钙化与骨密度呈负相关[18]。一项欧洲前瞻性研究[19]显示，年龄≥55岁的女性股骨颈骨密度降低者，外周血管病危险性显著增加。骨质疏松与主动脉、冠状动脉钙化、颈动脉硬化、外周血管病及脑卒中有关，特别是女性人群更明显。在绝经后女性人群中，骨量减少和颈动脉斑块形成、主动脉壁钙化、动脉内中膜厚度以及冠状动脉钙化存在一定的相关性。大动脉如胸腹主动脉钙化最严重的患者，其骨质丢失也是最严重的，绝经后女性腹主动脉钙化的程度和骨质丢失程度呈正相关[20]。

5骨-血管偶联的主要相关机制

5.1血管内皮生长因子(VEGF)

VEGF能促进血管内皮细胞分裂、增殖、细胞质钙化聚集，并能诱导血管生成等。VEGF是机体内促进血管生长最重要的生长因子，通过促进内皮细胞增殖、血管形成参与骨发育和形成。VEGF被认为是骨代谢调节因子，直接参与成骨和破骨作用。VEGF的缺失可以使骨髓脂肪含量增加和骨量下降[21]。Martinez[22]研究发现，老年人的成骨细胞分泌VEGF量减少，与老年性骨量(尤其是松质骨)减少相关，说明血管形成和骨形成是协调进行和相互影响的，血管形成障碍必然伴有骨形成减少。

5.2RANK/RANKL/OPG

越来越多的证据[23]表明，RANK/RANKL/OPG的关键蛋白影响了骨的代谢，可能在血管钙化发挥了更重要的作用。OPG可能对血管钙化有保护作用，因为OPG-/-的小鼠出现了血管钙化。ApoE-/-的小鼠耗竭了OPG而出现了动脉粥样硬化的进展和钙化。OPG可能参与血管钙化，并在体外抑制钙化，这显示OPG保护血管钙化，而且在已经罹患心血管病的患者可以发现OPG的升高。这种作用来自OPG增加胰岛素样生长因子-1受体的表达平滑肌细胞[24]。同样，还有证据[25]表明RANKL刺激血管钙化。在一项研究中，RANKL通过与RANK结合，直接促进血管平滑肌细胞钙化以及通过调节NF-kB通路增加BMP4的表达。另一项研究[26]中，RANKL间接促进平滑肌细胞钙化，通过增强巨噬细胞分泌IL-6和TNF-α释放。

5.3雌激素

雌激素是维持骨代谢平衡的重要物质之一[27]。绝经后雌激素水平下降是骨质疏松形成的重要原因。绝经后骨质疏松的发生可能与骨血流减少有关，通过对卵巢切除小鼠胫骨干骺端微血管显微CT表现的研究[28]发现，骨微循环的改变可能引起局部骨代谢的改变。

5.4内皮细胞

Kusumbe等[29]在骨骼系统中发现了一种新的毛细管亚型，其在不同的形态、分子和功能上存在性能差异。他们证明了这些血管都能产生不同的代谢和分子微环境，介导骨血管的生长，维持血管成骨和血管新生骨生成耦合。他们将这种内皮细胞定义为一种特殊类型的H型ECs。H型ECs分泌的蛋白Noggin，这种蛋白会维持负责骨形成的成骨细胞和软骨细胞。反过来，这些细胞分泌VEGF来支持血管生成作用。H型ECs增殖和骨祖细胞形成与内皮细胞性Hif-1α水平呈正相关，其原因是Hif-1α的增加可能会诱导老龄动物体内血管生成和骨形成，在老龄动物中骨的形成处于损伤状态。

6改善血管结构与功能的治疗与骨质疏松

某些改善血管结构与功能的药物显示出了抗骨质疏松的作用，提示骨质疏松与血管之间密切的联系。他汀类药物是一组可以帮助降低胆固醇的药物，通过抑制HMG-CoA还原酶，在肝脏中有助于防止动脉粥样硬化的形成。瓣膜狭窄钙化和动脉粥样硬化有一定的相似性，包括炎症和脂质动脉粥样硬化和瓣膜钙化常出现在同一患者中[30]。体外研究[31]显示他汀类可抑制破骨细胞活性，还可通过抑制 RANKL信号途径抑制骨形成。研究[32]发现他汀类药物还可通过促进骨形态发生蛋白(BMP-2)的基因表达，作用于成骨细胞增加骨钙素(OPG)基因的表达等机制来达到增加骨量，改善骨密度的目的。作为反映血管内皮细胞损伤特异标志之一的一氧化氮(NO)，是血管内皮细胞分泌的内皮舒张因子，具有极强的舒张血管作用。内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)在骨中浓度高，在成骨细胞的活化中发挥积极作用，抑制骨吸收。患者用NO治疗1年后骨量增加，硝酸甘油已被证明有效，它可以使破骨细胞的分化以及增加骨量[33]。

在DM患者，新骨的形成、骨内的微环境以及骨的质量都发生了改变[34]。二甲双胍能够降低1型及2型糖尿病患者骨折的发生率，表明其对骨骼能够产生有益影响[35]，可刺激成骨细胞生长与分化，促进细胞外基质的矿化，从而影响成骨细胞分化[36], 还可以通过抑制晚期糖基化终末产物(AGEs)对成骨细胞的毒副作用来发挥骨保护作用[37]。

7抗骨质疏松治疗与血管疾病

雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂，用于预防骨质疏松和骨折风险，对低密度脂蛋白胆固醇水平和冠心病的风险有积极的影响，特别是对绝经后的妇女，它可以改善血管内皮功能[38]。MORE[39]在评估雷洛昔芬对心血管疾病发生率的影响时发现，与安慰剂相比，雷洛昔芬能明显降低心血管疾病危险患者的心血管疾病发生率。长期使用雷洛昔芬可维持骨密度和预防骨折，同时可降低女性骨质疏松患者动脉硬度[40]。

治疗骨质疏松的药物二膦酸能抑制破骨细胞活性和动脉硬化，通过致敏巨噬细胞凋亡，抑制低密度脂蛋白摄取，防止泡沫细胞形成，影响细胞复制，直接作用于血管壁发挥血管保护作用[41]。双磷酸盐与钙和羟基磷灰石有高度亲和力，在体内与骨矿表面结合，诱导破骨细胞凋亡，也能有效抑制羟基磷灰石晶体生长，可以使导致血管钙化的磷酸盐成核或结晶减少[42]，在许多体外或动物实验中都证实，双磷酸盐可以抑制动脉粥样硬化[43]。在大鼠中，阿仑膦酸钠和伊班膦酸钠在抑制骨吸收的治疗剂量时，也同时可以抑制血管钙化[44]；依替膦酸盐可抑制低骨量患者动脉硬化[45-46]。

参考文献

[1]Hyder J A, Allison M A, Barrett-Connor E, et al. Bone mineral density and atherosclerosis: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, Abdominal Aortic Calcium Study[J]. Atherosclerosis, 2010, 209(1): 283-289.

[2]Divers J, Register T C, Langefeld C D, et al. Relationships between calcified atherosclerotic plaque and bone mineral density in African Americans with type 2 diabetes[J]. J Bone Miner Res, 2011, 26(7): 1554-1560.

[3]Sprini D, Rini G B, Di Stefano L, et al. Correlation between osteoporosis and cardiovascular disease[J]. Clin Cases Miner Bone Metab, 2014, 11(2): 117-119.

[4]Dirckx N, van Hul M, Maes C. Birth Defects[J]. Res C Embryo Today, 2013, 99 (3): 170-191.

[5]Kanczler J M, Oreffo RO. Osteogenesis and angiogenesis: the potential for engineering bone[J]. Eur Cell Mater, 2008, 15: 100-114.

[6]JIAN Z, JIAN D. Vascularization in the Bone Repair[J]. Osteogenesis, 2012: 30-39.

[7]Maes C, Calcif. Calcified Tissue International[J]. Musculoskeletal Research, 2013, 92: 307-323.

[8]Schipani E, Maes C, Carmeliet G, et al. Regulation of osteogenesis-angiogenesis coupling by HIFs and VEGF[J]. J Bone Miner Res, 2009, 24(8): 1347-1353.

[9]Egermann M, Schneider E, Evans C H, et al. The potential of gene therapy for fracture healing in osteoporosis[J]. Osteoporos Int, 2005, 16(Suppl 2): S120-S128.

[10]朱蕾, 赵小英, 卢兴国. 去卵巢大鼠骨密度变化与骨髓组织血管生成的关系[J]. 中国病理生理杂志, 2009, 25(9): 1801-1805.

[11]Zhao Q, Shen X, Zhang W, et al. Mice with increased angiogenesis and osteogenesis due to conditional activation of HIF pathway in osteoblasts are protected from ovariectomy induced bone loss[J]. Bone, 2012, 50(3): 763-770.

[12]McCarthy I. The physiology of bone blood flow: a review[J]. J Bone Joint Surg Am, 2006, 88(Suppl 3): 4-9.

[13]Prisby R D, Ramsey M W, Behnke B J, et al. Aging reduces skeletal blood flow, endothelium-dependent vasodilation, and NO bioavailability in rats[J]. J Bone Miner Res, 2007, 22(8): 1280-1288.

[14]Xian L, Wu X, Pang L, et al. Matrix IGF-1 maintains bone mass by activation of mTOR in mesenchymal stem cells[J]. Nat Med, 2012, 18(7): 1095-1101.

[15]Chim S M, Tickner J, Chow S T, et al. Angiogenic factors in bone local environment[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2013, 24(3): 297-310.

[16]Tatsuno I, Sugiyama T, Suzuki S, et al. Age dependence of early symptomatic vertebral fracture with high-dose glucocorticoid treatment for collagen vascular diseases[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(5): 1671-1677.

[17]Kristensen H B, Andersen T L, Marcussen N, et al. Increased presence of capillaries next to remodeling sites in adult human cancellous bone[J]. J Bone Miner Res, 2013, 28(3): 574-585.

[18]Masugata H, Senda S, Inukai M, et al. Association between bone mineral density and arterial stiffness in hypertensive patients[J]. Tohoku J Exp Med, 2011, 223(2): 85-90.

[19]Anagnostis P, Karagiannis A, Kakafika AI, et al. Atherosclerosis and osteoporosis: age-dependent degenerative processes or related entities[J]. Osteoporos Int, 2009, 20(2): 197-207.

[20]Yasui T, Itoh Y, Bing G, et al. Aortic calcification in urolithiasis patients[J]. Scand J Urol Nephrol, 2007, 41(5): 419-421.

[21]Liu Y, Berendsen A D, Jia S, et al. Edg-1, the G-protein-coupled receptor for sphingosine-1-phosphate, is essential for vascular maturation [J]. J Clin Invest, 2013 (122): 3101-3113.

[22]Martínez P, Esbrit P, Rodrigo A, et al. Age-related changes in parathyroid hormone-related protein and vascular endothelial growth factor in human osteoblastic cells[J]. Osteoporos Int, 2002, 13(11): 874-881.

[23]Heymann M F, Herisson F, Davaine J M, et al. Role of the OPG/RANK/RANKL triad in calcifications of the atheromatous plaques: comparison between carotid and femoral beds[J]. Cytokine, 2012, 58: 300-306.

[24]Di Bartolo B A, Schoppet M, Mattar M Z, et al. Calcium and osteoprotegerin regulate IGF1R expression to inhibit vascular calcification[J]. Cardiovasc Res, 2011, 91(3): 537-545.

[25]Panizo S, Cardus A, Encinas M, et al. RANKL increases vascular smooth muscle cell calcification through a RANK-BMP4-dependent pathway[J]. Circ Res, 2009, 104(9): 1041-1048.

[26]Deuell K A, Callegari A, Giachelli C M, et al. RANKL enhances macrophage paracrine pro-calcific activity in high phosphate-treated smooth muscle cells: dependence on IL-6 and TNF-α[J]. J Vasc Res, 2012, 49(6): 510-521.

[27]王俊玲, 黄思敏, 梁启瑶, 等. 雌激素的来源及其在骨代谢中的作用[J]. 中国骨质疏松杂志, 2015, 21(6): 729-732.

[28]丁文鸽, 戴力扬, 蒋雷生. 卵巢切除小鼠胫骨干骺端血管的显微CT观察[J]. 上海交通大学学报: 医学版, 2008, 28(10): 1238-1241.

[29]Kusumbe A P, Ramasamy S K, Adams R H. Coupling of angiogenesis and osteogenesis by a specific vessel subtype in bone[J]. Nature, 2014, 507(7492): 323-328.

[30]Wierzbicki A S, Viljoen A, Chambers J B. Aortic stenosis and lipids: does intervention work[J]. Curr Opin Cardiol, 2010, 25(4): 379-384.

[31]Hamerman D. Osteoporosis and atherosclerosis: biological linkages and the emergence of dual-purpose therapies[J]. QJM, 2005, 98(7): 467-484.

[32]张越, 陈思娇, 王海平, 等. 他汀类药物在骨质疏松症方面的研究新进展[J]. 中国骨质疏松杂志, 2011, 17(3): 268-271.

[33]Jamal S A, Hamilton C J, Eastell R, et al. Effect of nitroglycerin ointment on bone density and strength in postmenopausal women: a randomized trial[J]. JAMA, 2011, 305(8): 800-807.

[34]RÖkel A, Sheehy O, Rahme E, et al. Osteoporosis among patients with type 1 and type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab, 2008, 34(3): 193-205.

[35]Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral antidiabetic medication on relative fracture risk[J]. Diabetologia, 2005, 48(7): 1292-1299.

[36]Cortizo A M, Sedlinsky C, McCarthy A D, et al. Osteogenic actions of the anti-diabetic drug metformin on osteoblasts in culture[J]. Eur J Pharmacol, 2006, 536(1/2): 38-46.

[37]Schurman L, McCarthy A D, Sedlinsky C, et al. Metformin reverts deleterious effects of advanced glycation end-products (AGEs) on osteoblastic cells[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2008, 116(6): 333-340.

[38]Weitzmann M N, Pacifici R. Estrogen deficiency and bone loss: an inflammatory tale[J]. J Clin Invest, 2006, 116(5): 1186-1194.

[39]Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A. Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women. Four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial[J]. ACC Current Journal Review, 2002(4): 31. 10. 1016/s1062-1458(02)00692-x

[40]Recker R R, Mitlak B H, Ni X, et al. Long-term raloxifene for postmenopausal osteoporosis[J]. Curr Med Res Opin, 2011, 27(9): 1755-1761.

[41]何冰, 周欣, 郝倩, 等. 骨质疏松与动脉硬化性血管病相关机制的研究[J]. 中华老年心脑血管病杂志, 2012, 14(4): 438-440.

[42]Wu M, Rementer C, Giachelli C M. Vascular calcification: an update on mechanisms and challenges in treatment[J]. Calcif Tissue Int, 2013, 93(4): 365-373.

[43]Ylitalo R. Bisphosphonates and atherosclerosis[J]. Gen Pharmacol, 2000, 35(6): 287-296.

[44]Price P A, Faus S A, Williamson M K. Bisphosphonates alendronate and ibandronate inhibit artery calcification at doses comparable to those that inhibit bone resorption[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(5): 817-824.

[45]Eastell R, Newman C, Crossman DC. Cardiovascular disease and bone[J]. Arch Biochem Biophys, 2010, 503(1): 78-83.

[46]Maes C, Kobayashi T, Selig M K, et al. Osteoblast precursors, but not mature osteoblasts, move into developing and fractured bones along with invading blood vessels[J]. Dev Cell, 2010, 19(2): 329-344.

收稿日期:2015-12-16

通信作者:盛辉, E-mail: shenghui@tongji. edu. cn

中图分类号:R 714.257

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)11-221-04

DOI:10.7619/jcmp.201611084