抗甲状腺药物治疗Graves病的现状和进展

齐秀萍，王勤奋

抗甲状腺药物治疗Graves病的现状和进展

齐秀萍a，王勤奋b

抗甲状腺药物(ATD)是治疗Graves病(GD)基础和安全的方法，其缺点是高复发率。其中，甲巯咪唑(MMI)的不良反应少于丙硫氧嘧啶(PTU)，MMI的不良反应多具有剂量依赖性，而PTU的不良反应与剂量没有显著相关。妊娠期ATD治疗应该使用最小有效剂量，以最小化母体疾病和ATD对胎儿的损害。儿童GD对ATD治疗有较低的缓解率，对ATD的毒性较敏感，131碘和ATD均可以作为10岁以上儿童GD一线治疗的选择。本文就近年来ATD治疗GD的研究进展进行综述。

抗甲状腺药物；Graves病；131碘

0 引言

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是由多种病因导致体内甲状腺激素分泌过多，引起以机体多系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组内分泌疾病，其中Graves病(Graves disease，GD)约占所有甲亢患者的85%。GD是一种自身免疫性疾病，系机体产生了针对甲状腺刺激激素受体抗体(Thyrotropin receptor antibody，TRAb)所引起的。临床上GD主要的治疗方法包括抗甲状腺药物(Antithyroid drug，ATD)、131碘和手术，ATD是一种基础的、安全的治疗方法[1]。近年来，在GD治疗方法的选择、ATD治疗GD缓解的预测、ATD不良反应、妊娠期和儿童ATD使用等许多方面有新的观念和研究进展，现予以综述。

1 ATD治疗的现状和特点

硫脲类抗甲状腺药物是在1940年引入临床的，分为硫氧嘧啶类和咪唑类，硫氧嘧啶类包括甲硫氧嘧啶(Methylthiouracil，MTU)和丙硫氧嘧啶(Propylthiouracil，PTU)，咪唑类包括甲巯咪唑(Methimazole，MMI)和卡比马唑(Carbimazole，CMZ)。ATD通过抑制甲状腺内的过氧化物酶，阻断甲状腺内离子碘氧化成活性碘，使酪氨酸不能被碘化，同时阻碍碘化酪氨酸的缩合，使得甲状腺素的合成受到抑制。ATD还具有免疫抑制作用，可减少甲状腺内淋巴细胞浸润，降低血浆TRAb滴度[1-3]。近70年的临床实践加深了人们对ATD作用机制、临床疗效和不良反应等的认识，目前ATD仍是一种基础和安全的治疗方法[4]。20多年前一项对内分泌专家的调查显示，ATD在绝大多数欧洲国家和日本是GD首选的治疗方法，比率分别是77%和88%，而在北美，131碘治疗则是首选的治疗方法(占69%)[5]。2011年进行的临床实践调查显示，首选131碘治疗在北美占比下降至58.9%，欧洲下降至13.3%，亚洲和大洋洲则增加到29.4%[6]。GD治疗方法的选择存在地域上的差异，但ATD作为GD首选治疗方法在近年来有增加的趋势[4]。

ATD虽然具有一定的免疫抑制作用，但本质上和去除性治疗的131碘、手术一样，不是针对免疫发病机制的特异性治疗。ATD对甲状腺组织无破坏，通过降低甲状腺素的合成，在GD自发缓解前维持甲状腺功能的正常[7]。ATD治疗最大的缺点是高复发率，即使经过长疗程规律治疗，GD的缓解率仅为30%～50%，对于儿童、老年人、伴巨大甲肿以及疾病活动性更高者其缓解率更低。ATD治疗的另一个缺点是不良反应，有的不良反应是严重的、致死性的[8]。

2 ATD的临床应用

ATD几乎可用于所有GD患者。考虑到GD患者对ATD治疗缓解的可能性以及患者对放射性、手术、ATD不良反应的接受程度，GD患者可以选择不同的治疗方法。适于首选ATD治疗的患者有：轻中度甲亢、轻中度甲状腺肿、TRAb阴性和低滴度者，儿童甲亢、妊娠和哺乳期甲亢、伴活动性GD者[7-9]。

ATD的给药方法有滴定疗法和阻断-替代疗法。滴定疗法是初始控制阶段使用较大剂量，而后在减量和维持阶段逐渐减小ATD用量以维持血浆甲状腺素在正常范围内。阻断-替代疗法则是使用较大剂量的同时服用左甲状腺素替代治疗，以避免甲减。近年来，一些系统性回顾研究没有显示滴定疗法和阻断-替代疗法对GD长期缓解率的显著不同，而阻断-替代疗法的不良反应发生率高[4,10]。传统的初始控制阶段主张使用较大剂量MMI，而近期研究显示，初始高剂量除适合严重甲亢或伴有房颤、巨大甲肿者外，对于大部分GD患者，初始使用高剂量(30～40 mg/d)和低剂量MMI (10～15 mg/d)，其GD缓解率没有显著差异[2]。对于ATD治疗的疗程尚有争论，最近的系统性研究显示，ATD治疗后12～18个月没有缓解者，更长疗程治疗缓解的机会很少[11]。

为了提高治愈率，许多研究都在寻找预测ATD治疗后GD缓解的因素，目前公认的观点是甲状腺体积较小或ATD治疗后甲肿明显缩小者的长期缓解率高[12]。Cappelli等[13]进行的一项10年的前瞻性研究显示，ATD治疗6个月时，TRAb滴度或滴度下降的百分率是预测患者长期缓解的最好指标。长期缓解的预测本质上是确定诱发甲亢病理生理基础的免疫异常是否完全恢复。最近Stefanic等[14]的一项研究显示，治疗前甲状腺过氧化物酶抗体是ATD成功治疗GD长期缓解的独立阳性预测指标，提示非活动性GD与慢性免疫性甲状腺炎有一致的生物学过程。

3 ATD的不良反应

3.1 肝毒性 目前ATD导致肝毒性的确切机制尚未明确，许多研究显示，反应代谢产物的形成、免疫介导的毒性在ATD肝毒性中起很大作用[15]。PTU和MMI导致肝毒性的机制和病理类型不同，PTU肝毒性的非剂量依赖性提示其免疫性的病因，而MMI则是以剂量相关的方式引起肝毒性[3]。病理上PTU导致的肝损伤表现为伴出血的肝细胞坏死、肝小叶结构崩塌，MMI导致的肝损伤则表现为伴有轻度门静脉炎的典型胆汁淤积[3,16]。MMI导致的肝毒性的严重程度低于PTU，并且停用MMI后常是可逆的[3]。儿童应用PTU后，肝毒性的发病率和病死率比成人高，PTU导致的肝毒性平均出现在使用PTU的第3个月，MMI则多影响40岁以上的患者[17]。FDA在2009年8月对PTU的使用设置了严重肝损伤的警告，2010年更新的警告进一步限制PTU仅可以在特定的人群中使用。目前PTU使用范围限制在准备妊娠和孕期前3个月的妇女、患者对MMI有毒性反应而必须进行ATD者以及甲亢危象患者[18]。

3.2 粒细胞缺乏症 粒细胞缺乏症通常发生在ATD最初大剂量治疗的2～3个月或再次用药的1～2个月内，但也可以发生在服药的任何时间。ATD导致粒细胞缺乏的机制目前尚未完全明确，主要与药物毒性、免疫介导以及遗传易感性有关。研究显示，PTU发生的白细胞减少事件显著多于MMI，MMI的不良反应与剂量有关，而PTU则没有明显的剂量相关性[19]。最近一项不同剂量MMI导致粒细胞缺乏症的研究显示，使用30 mg/d MMI粒细胞缺乏症的发生率显著高于使用15 mg/d者，发生率分别为0.81%、0.22%，考虑到治疗的有效性和严重不良反应发生的危险，建议在GD开始治疗阶段使用15 mg/d MMI[20]。

3.3 风湿性疾病 ATD导致的风湿性疾病主要包括抗中性粒细胞胞浆抗体(Antineutrophil cytoplasm antibody，ANCA)相关小血管炎、药物性狼疮和关节炎综合征。ATD致风湿性疾病与药物本身的化学性质、用药时间、用药剂量以及遗传易感性有关。发生ANCA相关小血管炎者其PTU用药时间较长，病变主要累及肾脏和肺部，而发生药物性狼疮者其肌肉骨骼症状突出，抗核抗体、抗组蛋白抗体阳性[21]。ANCA相关小血管炎、药物性狼疮多由PTU引起，研究显示，成人使用PTU 2年后，15%的患者出现ANCA阳性，MMI的使用也与ANCA阳性有关，但发生率低于PTU[17]。

4 妊娠期ATD的使用

4.1 ATD的致畸性 PTU的血浆蛋白结合率高，在生理pH下可以离子化，而MMI是不与血浆蛋白结合的脂溶性药物；MMI较PTU有较长的血浆半衰期。一般认为，这些因素导致MMI的胎盘通过率高于PTU，多年来GD合并妊娠临床习惯推荐使用PTU[3]。研究发现，与MMI相关的先天性畸形包括先天性皮肤缺损、鼻后孔闭锁、食管闭锁、脐肠系膜畸形等，称为MMI胚胎病[22]。Andersen等[23]研究发现，在妊娠早期使用MMI有增加发生室间隔缺损的风险，并认为室间隔缺损也是MMI胚胎病的一部分。2006年英国甲状腺协会指南提出，妊娠GD患者使用的CMZ应换为PTU，后者有益于妊娠。2007年英国内分泌协会进一步推荐PTU为治疗妊娠甲亢的一线药物。由于2009年后人们关注到PTU相关的肝毒性，美国FDA对PTU的使用设置了警告[24]，2011年ATA推荐PTU应该是妊娠第1个3个月优先的治疗选择，而后应该转而使用MMI[7]。

最近，Andersen等[25]对丹麦全国范围内出生缺陷的研究显示，妊娠早期暴露于CMZ或MMI者，与鼻后孔闭锁、食管闭锁、脐肠系膜管畸形和皮肤发育不全相关，这些特征与先前阐述的MMI胚胎病一致。而妊娠早期PTU的暴露则与尿路、面颈部畸形相关。研究显示，妊娠早期将CMZ改为PTU并未降低出生缺陷的危险性。进一步研究显示，PTU相关的出生缺陷的整体严重性低于使用CMZ/MMI者[26]。考虑到在妊娠第1个3个月后ATD使用的转换可能潜在地恶化甲亢，而甲亢本身是有害的甚至可能致畸，同时PTU具有的潜在、严重的肝毒性，因此，需要更多的研究澄清不同ATD在妊娠期使用的优缺点，以及妊娠期ATD使用的转换所带来的相对危险性和益处[27]。

4.2 妊娠期ATD治疗的策略 GD患者特异性的TRAb不仅引起母体甲毒症，而且可以导致未出生胎儿的疾病。未控制的甲亢可以引起母体、胎儿或新生儿严重的并发症。有效地处置妊娠期GD必须在控制母体甲亢的同时，最小化母体疾病和ATD治疗对胎儿健康的损害[27]。妊娠期GD的治疗应该使用尽可能小的ATD剂量，使得患者血浆总T4、总T3水平轻微高于妊娠期正常值，而血浆游离T4水平保持或轻微高于非妊娠参考值的上限[7]。研究显示，血浆游离T4水平是母体和胎儿甲状腺功能最一致的指标，最好的避免母体ATD过度治疗的方法是密切监测母体甲状腺素水平，尤其是血浆游离T4水平[28]。

5 哺乳期ATD的治疗

MMI在乳汁中的排泌量是PTU的4～7倍，过去几十年PTU是哺乳期可选择的ATD[29]。然而其后的研究显示，产后哺乳母亲服用MMI与同年龄对照组比较，对婴儿身体发育、智力得分和甲状腺功能状态没有显著影响[30]。近年来，研究者关注PTU所导致的严重肝毒性。2011年ATA和AACE推荐MMI应该是哺乳期可选择的ATD[7]。

6 儿童GD的ATD治疗

儿童GD患者ATD治疗的缓解率较低，而儿童患者对ATD的毒性更敏感。目前，大多数内分泌专家仍主张ATD是儿童GD治疗的选择，使用ATD治疗1年或2年，如果甲亢没有缓解则转而进行去除性的手术或131碘治疗[31]。文献显示，儿童GD患者应用ATD治疗多年后缓解率<25%，青春期前的缓解率低于青春期，而青春期前达到缓解的治疗时间较青春期后延长。对于5岁以下的GD患者，ATD治疗没有缓解者，常需要进行延长数年的ATD治疗；对于>5岁的儿童GD患者，如果ATD治疗效果差，则可以选择131碘治疗，10岁以上的GD患者，可以依据预后因素选择ATD或131碘作为一线的治疗[17]。

儿童ATD使用的不良反应较成人多见，儿童高单位体重肝重量、肝肾功能不健全以及儿童期代谢的相对旺盛，可以作为儿童不良反应发生率明显升高的部分原因[3]。美国一项研究显示，1990-2007年，10例儿童肝移植与PTU相关，而没有发现与MMI相关者。在儿童接受肝移植的患者中，PTU被确定为第3位导致肝衰竭的原因，占肝移植患者的10%[18]。实践证实，MMI在儿童中的使用较PTU安全，MMI应作为儿童ATD治疗的首选药物[19]。

7 结语

尽管ATD不是针对GD病因的治疗，且复发率较高，但是目前ATD仍是治疗GD的一种基础的、安全的方法。近年来，随着人们对GD免疫学发病机制、ATD不良反应以及预测ATD治疗缓解因素等认识的深入，对GD患者选择适当的治疗方法、采用个体化的治疗策略可以取得满意的效果。将来寻找从GD发病根本环节进行治疗的方法，是药物治疗GD研究的一个重要方向。

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Status and advance in antithyroid drug in the treatment of Graves disease

QI Xiu-pinga,WANG Qin-fenb

(a.Department of Clinical Pharmacy,b.Department of Nuclear Medicine,the Third People′s Hospital of Hainan Province,Sanya 572000,China)

Antithyroid drug (ATD) is a basic and safe treatment method for Graves disease (GD).A clinical drawback of ATD treatment is a high rate of relapse.The side effects of methimazole (MMI) are fewer than those of propylthiouracil (PTU);most of side effects of MMI appear to be dose-dependent,while the side effects of PTU appear to be not significantly dose-related.GD in pregnancy should be controlled using the lowest effective dose of ATD,in order to minimize the damage of maternal hyperthyroidism and ATD on fetuses.Pediatric GD has a lower remission rate after ATD treatment than adults,and children seem to be more sensitive to the toxic effects of ATD.Both131I and ATD can be considered as first-line treatment options for children over 10 years old.This article reviews the research progress of ATD treatment for GD in recent years.

Antithyroid drugs;Graves disease;131I

2016-05-09

海南省第三人民医院a.临床药学部，b.核医学科，三亚 572000

10.14053/j.cnki.ppcr.201612032