先天高胰岛素性低血糖症药学监护

刘 莹，吴 迪，巩纯秀*，王晓玲，谷 奕，刘 敏

·临床药学·

先天高胰岛素性低血糖症药学监护

刘 莹a，吴 迪b，巩纯秀b*，王晓玲a，谷 奕b，刘 敏b

目的 探讨先天高胰岛素性低血糖症患儿的药学监护。方法 1例先天高胰岛素性低血糖症患儿服用二氮嗪、氢氯噻嗪、氯化钾、奥曲肽后，临床药师通过监测其血糖水平、出入量和血电解质等情况，探讨低血糖发生的原因，药物对血糖的影响，以及临床药师对该类患儿的药学监护切入点。结果 不同遗传学类型的先天高胰岛素性低血糖症患儿对药品的反应差异较大，药品对血糖的影响不尽相同，临床药师可以将此类患儿应选择的药品不良反应和注意事项作为药学监护的切入点。结论 在先天高胰岛素性低血糖症患儿的治疗中，需根据患儿自身情况采用个体化治疗的策略，加强血糖检测，及时调整药品，以有效规避不良反应的发生。

先天高胰岛素性低血糖症；二氮嗪；氢氯噻嗪；氯化钾；奥曲肽；临床药师；药学监护

0 引言

先天高胰岛素性低血糖症(Congenital high insulin hypoglycemia，CHI)是新生儿期持续性低血糖中最常见的原因[1]，其特点是与血糖水平不符的胰岛素分泌过多，反复发作的低血糖，同时具有低酮体和低脂肪酸血症。由于同时缺乏2种能量底物(葡萄糖及酮体)，CHI 低血糖所致脑损伤比单纯性的低血糖脑损伤更为严重[2]。本病的病因及发病机制目前尚未完全清楚，大部分CHI 患儿是散发的，估计总人群中的发生率在1/30 000～1/50 000活产婴儿。在近亲婚配的群体中，发生率高达1/2 500[3-4]。由于该病发生持久而严重的低血糖，容易导致不可逆的中枢神经系统损伤，故对其早期诊断及治疗对患儿预后有非常重要的意义。

研究资料表明，迄今已发现9种相关的基因突变，分为2大类：与离子通道病相关的ABCC8、KCNJ11基因，占40%～45%；而与代谢疾病相关的GLUD1、GCK、HADH、SLC16a1、UCP2、HNF4A和HNF1A基因，仅占5%～10%；其余50%的CHI患儿致病基因不明[5-7]。GDH-HI、GCK-HI、SCHAD-HI和部分因罕见ABCC8显性遗传基因突变导致的KATP-HI患儿，因其细胞存在功能正常的KATP通道，用二氮嗪治疗通常有良好效果。多数KATP-HI患儿因其细胞KATP通道功能存在异常，对二氮嗪等药物治疗无效，需要行胰腺切除术控制低血糖发生[8]。CHI 的诊断标准[5,9]：①静脉血糖<2.8 mmol/L时，血浆胰岛素>2 mU/L，C-P>1.5 mmol/L；②低脂肪酸血症(血浆游离脂肪酸<1.5 mmol/L)；③低酮血症(血浆 β-羟丁酸<2 mmol/L)；④静脉注射1 mg胰高血糖素血糖可上升>30 mg/dL。不同病理类型CHI 的手术方式及预后差别极大，在手术前应区分弥漫型和局灶型病变，并对局灶型病变进行定位。18F-DOPA-PET/CT在鉴别局灶型和弥漫型CHI 的敏感度和特异性分别为89%和98%，为首选检查方法[10]。

本研究中，临床药师参与1例明确诊断为CHI导致顽固性低血糖婴儿的药学监护，先后应用二氮嗪和奥曲肽治疗，低血糖得以缓解，为指导先天高胰岛素性低血糖症的药学监护提供依据。

1 病例资料

1.1 临床资料 患儿，女，7个月，因“1月内间断抽搐2次，发现低血糖半月余”入院，共住院14 d。患儿系 G2P2，足月顺产，出生体重 4.0 kg，无窒息史，其母孕期体健，无糖尿病史，否认低血糖家族史。入院前1个月，患儿无明显诱因哭闹，哭闹后抽搐2次，均表现为双眼上翻，四肢发软、口唇发青，持续几秒后入睡，无发热、呕吐、腹泻等。曾就诊于外院，头颅MRI提示大脑前纵裂池及双额颞部脑外间隙稍宽，双侧额颞部硬膜下少量积液，动态脑电图示大致正常婴儿动态脑电图。血尿代谢筛查未见异常。半个月前就诊于外院，行颅脑MRI未见异常。血糖0.95 mmol/L，糖化血红蛋白6.3%，血氨28 μmol/L，乳酸1.11 mmol/L，ACTH 39.55 pg/mL，皮质醇547.8 nmol/L，生长激素2.73 ng/mL，IGF-1 137.7 ng/mL，胰岛素2.97 μIU/mL，C肽0.99 ng/mL；甲功：TSH 3.542 mIU/L，FT3 8.02 pmol/，FT4 17.61 pmol/L；甲状腺抗体：抗甲状腺球蛋白抗体 23.3 IU/mL，抗甲状腺微粒体抗体51.6 IU/mL，促甲状腺激素受体抗体0.44 IU/L；监测末梢血糖1.6～3.7 mmol/L。诊断为“低血糖原因待查”。予10%葡萄糖注射液持续静点对症治疗，实际糖速5 mg/(kg·min)。低血糖时查静脉血糖1.68 mmol/L，胰岛素10.41 μIU/mL，C肽2.2 ng/mL。10 d前，予氢化可的松口服(2 mg，6 h 1次)升糖治疗，效果不佳。行上腹部CT增强提示：胰腺体部见一类圆形等密度结节，增强扫描动脉期轻度强化，大小约0.6 cm×0.4 cm，静脉期及延迟期呈等密度，其余胰腺未见明显异常，提示胰腺体部异常强化结节灶，胰岛细胞瘤可能性大。今为进一步诊治，就诊于我院门诊，查腹部B超：胰腺偏薄，实质回声未见异常，未见占位，余腹部实质脏器未见异常，未见肿大淋巴结。门诊以“低血糖原因待查”收入院。

体格检查：体重10.2 kg，身长66 cm，头围42 cm，呼吸28次/min，脉搏124次/min，血压70/40 mmHg。发育正常，营养中等，神志清楚，精神反应可，呼吸平稳，无明显缺氧征。皮肤未见皮疹及出血点，弹性好，卡疤一枚，双眼窝无凹陷，口唇红润，咽稍充血，颈无抵抗，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。心音有力，律齐。腹软无压痛，反跳痛，肌紧张，肝脾肋下未及，肠鸣音正常。神经系统查体未见明显异常。四肢无水肿，肢端暖，CRT 1 s。

1.2 诊断及诊断依据 患儿以间断抽搐为主要表现，表现为双眼上翻、肢体发软、口唇发青，故诊断抽搐原因待查，根据患儿血糖低，且外院头颅MRI及脑电图均未见明显异常，故首先考虑低血糖导致抽搐。入院后监测血糖，多次查血糖均<2.8 mmol/L，血糖低时可有肢体软、乏力等表现，补充葡萄糖后症状可缓解，血糖可上升至正常。静脉血糖<2.8 mmol/L时，胰岛素>2 mU/L。C-P>1.5 mmol/L，D3-羟丁酸0.6 mmol/L(<2 mmol/L)，游离脂肪酸0.55 mmol/L，根据上述表现，故先天高胰岛素性低血糖症诊断成立。由于国内不能现场合成18-氟左旋多巴造影剂，故暂时无法进行PETCT检查鉴别局灶型和弥散型病变。

1.3 鉴别诊断 胰岛细胞瘤：患儿外院腹部增强CT提示胰岛细胞瘤可能性大，入院后复查腹部CT增强协诊。我院腹部CT平扫增强片显示：胰腺轻度变薄，密度均匀，肝脾及双侧肾脏大小、外形可，密度均匀，腹部脏器未见明显占位病变及肿大淋巴结，增强显示实质脏器均匀强化，腹腔脏器未见异常。可排除胰岛细胞瘤的可能。

升糖激素缺乏：生长激素缺乏，垂体功能减退，肾上腺皮质功能减退等导致升糖激素缺乏亦可以导致低血糖，但患儿临床无皮肤黑、纳食差、生长发育迟缓等表现，不支持，入院后查ACTH 9.5 pg/mL、皮质醇 17.9 μg/dL、生长激素5.13 ng/mL，均正常，可除外升糖激素缺乏所致的低血糖。

遗传代谢病：如糖原积累病Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ型，半乳糖血症，氨基酸代谢障碍，肉毒碱缺乏症等均可导致低血糖，本患儿起病年龄小，应注意此类疾病可能。但患儿发育营养好，无特殊面容、肝大、黄疸等，血气、肝功正常，外院血筛及尿筛均未见异常代谢产物，不支持此类疾患。

酮症性低血糖：本病常见于1.5～5岁儿童，多在进食少，晚饭吃太早，晨起发病，常在禁食12～18 h出现低血糖，伴有尿酮体阳性，本患儿进食正常，无喂养困难，无长时间饥饿，无恶心呕吐等情况，不支持此类疾患。

2 治疗及药学监护

2.1 治疗经过 入院后每2 小时监测1次患儿末梢血糖，末梢血糖波动在2.3～5.5 mmol/L之间，需要予葡萄糖静脉推注及10%葡萄糖，糖速5～8 mg/(kg·min)持续静点后末梢血糖可上升至正常范围。

患儿尚未进行过基因检测，因为持续低血糖，首先予以二氮嗪进行了为期5 d的试验性治疗，每日7.5 mg/kg，实际给予25 mg/次，每8 h 1次。同时给予氢氯噻嗪10 mg，2次/d口服，10%氯化钾溶液3 mL，3次/d口服。

患儿加用二氮嗪后，呕吐次数较多，纳奶差，心率124次/min，血压70/40 mmHg，血小板424×109/L，白细胞6.68×109/L，无浮肿等水钠潴留表现，监测血钾等电解质未见异常。末梢血糖监测显示，血糖虽然较前升高，但<3.6mmol/L时居多。血糖低时可有肢体软、乏力等表现。予生玉米淀粉15 g/次[1.5 g/(kg·次)]，3次/d。

但经过5 d治疗后，患儿纳奶差，恶心呕吐症状明显。仍有频繁低血糖发作，血糖波动在2.6～7.2 mmol/L之间，<3.6 mmol/L时居多，只能予葡萄糖静推及葡萄糖持续静点后，末梢血糖才可上升至正常范围。

读程学武的文章《纸糊的墙》（《杂文月刊》原创版2018年10月上），想到了游宇明的文章《“下地”的制度才叫制度》（《杂文月刊》原创版2018年7月上）。走进我们的办公室，各种规章制度挂满了墙。墙上的制度不叫制度，叫摆设，是专门给领导看的。下地的制度在工作人员心里，这才叫制度，是工作人员搞好工作的依据。制度要有操作性，不能原则上都正确，落实却无目标。切实可行的制度一定要下地，要落实。真正做到有制度必须执行，执行制度必须严格。

经患儿家属签署知情同意后，停用二氮嗪，治疗方案更改为奥曲肽5～15 μg/(kg·d)，实际给予20 μg，每8小时1次，即6 μg/(kg·d)皮下注射，并监测血糖变化。患儿加用奥曲肽后，疗效好，血糖升至16.8 mmol/L，故第2日将奥曲肽减量调至10 μg/次，每8小时1次，皮下注射，即3 μg/(kg·d)，注意监测血糖变化。复查末梢血糖恢复正常，但监测血糖发现24 h内波动于2.4～8.8 mmol/L之间，夜间发生2次低血糖，分别为21∶30及凌晨3∶00，无明显低血糖症状。低血糖发生时间距离奥曲肽注射时间分别为4、2 h，距离进食时间分别为奶后1、3 h。推测低血糖发生原因可能与奥曲肽半衰期短，仅为100 min；夜间不再进食生玉米淀粉，而母乳维持血糖时间有限相关。入院治疗14 d后，患儿血糖控制较好，病情平稳，带药出院，并嘱咐其专业门诊长期随诊。

2.2 药学监护点1：初始先天高胰岛素性低血糖症治疗方案的注意事项和评价

2.2.1 葡萄糖持续静点注意事项 患儿低血糖频繁发作，需要10%葡萄糖1～2 mL/kg静脉推注，之后葡萄糖持续静点[5～8 mg(kg·min)]，末梢血糖才可上升至正常范围[11]。药学监护需注意外周静脉最高糖浓度不超过12.5%，根据病情调整糖速。必要时可考虑行中心静脉置管。

2.2.2 使用生玉米淀粉的注意事项 食用生玉米淀粉需要向家长交代的内容：①玉米淀粉很容易在超市中买到。注意一定要吃“玉米”淀粉，不是土豆淀粉或其他淀粉。老玉米或玉米磨碎的粉不能代替玉米淀粉。生玉米淀粉吃进体内后，在肠道缓慢吸收，释放葡萄糖。②煮熟的淀粉或玉米面粥不行。因为玉米淀粉是淀粉酶和支链淀粉的混合物，加热的过程会让玉米淀粉被淀粉酶水解，吸收过快，血糖上升快但下降也快，不能维持血糖。③吃的生玉米淀粉剂量由医生根据患儿病情决定，1～2 g/(kg·d)。④1份生玉米淀粉要放在2份凉白开水中，搅匀后喝下。冬天也要用凉白开水，任何时候都不能用热水调制。⑤建议生玉米淀粉要在两顿饭中间吃，以及睡前吃。⑥1岁以内的小婴儿身体发育不健全，不能适应吃淀粉，可以小剂量地试吃，如果吃了淀粉就拉肚子，甚至于拉出来也是淀粉，应减少剂量，或等长大些再试。两餐奶之间可酌情加5%糖奶。生玉米淀粉在消化道缓慢吸收，释放葡萄糖，可以维持6 h左右血糖。服用期间发现该患儿对生玉米淀粉耐受性好，药师建议患儿可由3次/d改为4次/d，更有利于维持血糖。

2.2.3 二氮嗪注意事项 二氮嗪为钾通道开放剂，是CHI内科治疗的一线药物，能够与 ATP敏感性钾通道的磺脲受体1(SUR1)亚单位结合，使钾通道处于开放状态，从而抑制胰岛素的分泌。二氮嗪的起始剂量为5 mg/(kg·d)，每日2～3次口服，根据患儿病情逐渐增加剂量。随着剂量增加，不良反应也会渐增大。但当剂量增至15 mg/(kg·d)仍无效时，再加大剂量也不会有效，反而会导致严重并发症。二氮嗪维持治疗时，剂量不需随体重增加而增加[12]。该药治疗有效的指标是禁食后血糖水平能维持在3.9 mmol/L以上。二氮嗪在儿童体内的半衰期为9.5～24.0 h。因此，建议治疗5 d后评价二氮嗪的疗效[13]。

二氮嗪混悬液的辅料含有巧克力奶油味香料和薄荷味香料，口味较好，婴幼儿依从性好，无需考虑喂药困难的问题。且口服吸收好，升血糖效果1 h之内起效，肾功能正常时一般持续时间不超过8 h。该患儿每间隔8小时给药1次，符合药物代谢动力学的要求。由于药物的半衰期较长(约30 h)，需要5～7 d的监护时间，观察临床反应和血糖水平，以判断是否存在药物过量的症状，直到血糖稳定在正常范围内。应用二氮嗪时，应当根据患儿自身情况，个体化给药，剂量应当调整为可以达到期望中的临床效果和理想的实验室检测结果的最小剂量。

经过5 d的二氮嗪治疗，患儿血药浓度达稳态，主治医生认为患儿消化道不良反应明显，呕吐次数较多，纳奶差，血糖虽然较前升高，但<3.6 mmol/L时居多，且仍有频繁低血糖发作，只能予葡萄糖静推及葡萄糖持续静点后，末梢血糖才可上升至正常范围，应停用二氮嗪混悬液，使用二线治疗药物奥曲肽治疗。但药师认为，二氮嗪剂量尚未达到最大值，无法证明其对患儿高胰岛素血症治疗完全无效，应将二氮嗪混悬液剂量增加至最大剂量，观察治疗效果，如无效，再换药。但家长因患儿不良反应明显，更换治疗方案愿望强烈，故停用二氮嗪，改用奥曲肽治疗。

2.3 药学监护点2：使用氢氯噻嗪的注意事项和出入量、血电解质的监测 因二氮嗪具有抗利尿的性质，会导致水钠潴留，可选择利尿药配合使用，由于其与噻嗪类利尿药共同使用，可增加升高血糖效应，故临床药师建议治疗初始阶段即与二氮嗪同用，预防水钠潴留发生。我国儿童用药剂量一般为1～2 mg/(kg·d)。本患儿采用1～2 mg/(kg·d)，实际用量为每次10 mg，2次/d口服。用药后，患儿出入量基本平衡，氢氯噻嗪剂量合适，无需调整。用药后需每日监测出入量，如差异增大，可选择增大氢氯噻嗪的剂量或改用呋塞米治疗。

2.4 药学监护点3：预防使用氯化钾可能出现的不良反应 因氢氯噻嗪为排钾利尿药，可引起低钾血症，故还需使用氯化钾溶液补钾，每次3 mL，3次/d。但氯化钾溶液空腹服用可能出现恶心、呕吐、咽部不适、胸痛-食管刺激、腹痛、腹泻，药师建议患儿餐后服用。且需要监控血钾等电解质情况，如有异常及时调整氯化钾溶液的剂量。本例患儿使用10%氯化钾溶液3次/d，3 mL/次，药学监护时未出现以上不良反应。

2.5 药学监护点4：奥曲肽个体化方案的制定和用法用量的优化 奥曲肽是生长抑素类似物，是胰岛素释放的潜在抑制剂，可同时抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌[14]。患儿在首次皮下注射奥曲肽20 μg/次、每8小时1次后，2 h内即可见短暂的反应性高血糖(最高16.8 mmol/L)，提示其对奥曲肽反应良好。第2日将奥曲肽减量调至10 μg/次、每8小时1次皮下注射，即3 μg/(kg·d)。复查末梢血糖恢复正常。而且未发生一过性腹泻(奥曲肽常见短期不良反应)。尽管患儿全天血糖基本上升至正常范围，但患儿仍有低血糖发作，约2次/d，且低血糖发作时间多在下一次注射奥曲肽之前或患儿 3～4 h未吃奶后。提示由于奥曲肽半衰期短，有必要增加给药次数，提高疗效。应在患儿最易发生低血糖的时间监测血糖，若患儿血糖<3.6 mmol/L，则追加一次皮下注射。同时嘱咐家长记录好注射时间，监测每日饮食情况和血糖，以便日后门诊随诊调整治疗方案。

胰高糖素可以动员肝糖原释放葡萄糖，升高血糖水平，当患儿血糖水平极低又不能进食，可以选用该药快速提高血糖水平。因本例患儿并未发生以上情况，所以暂不考虑使用胰高血糖素。

3 讨论

药学监护对每种疾病都有其特殊关注点。对于先天高胰岛素性低血糖症应用二氮嗪和奥曲肽的患者，需要监护血糖、出入量的变化；对于应用氢氯噻嗪或速尿者，需要关注血钾电解质的变化；对于应用氯化钾者需要关注血钾和消化道症状等，及时调整治疗方案。

临床资料表明，二氮嗪混悬液用于治疗CHI具有较高的安全性，对二氮嗪有效的CHI患儿，可长期使用该药控制低血糖发生。但是该药尚未正式获国家药监局批准进入我国，需国外邮购，较耗时，且只针对细胞具有功能正常的ATP敏感性钾(KATP)通道的部分遗传学类型有效。部分CHI患儿由于钾通道是无功能的，对二氮嗪治疗无效[15]，此类患儿可选用奥曲肽治疗[16]。

奥曲肽一般作为CHI 的二线用药。如使用二氮嗪最大剂量治疗后，仍呈现严重而持续的低血糖症，提示患儿对二氮嗪治疗无效。根据国内外经验，该类患儿可进一步试用奥曲肽进行治疗。奥曲肽对多数患儿的初期治疗效果较好，可以在短期内有效地控制低血糖，但给药后不久常可引发快速耐受性(Tachyphylaxis)。患者病情稳定后，其使用剂量随体重增加而增加[15]。奥曲肽的体内半衰期极短(100 min)，为了达到有效浓度，需要多次皮下注射，且价格昂贵亦限制了其长期使用。

本例患儿二氮嗪、氢氯噻嗪、氯化钾和奥曲肽剂量符合说明书和文献常规推荐剂量[17]，治疗过程中并未发现水钠潴留、电解质异常等不良反应，故认为常规治疗剂量即可有效控制病情，减少不良反应。本文资料显示，奥曲肽治疗 CHI 的顽固低血糖症显效快，可以较快控制低血糖并维持疗效，防止低血糖性脑损伤，为 CHI 的内科治疗提供了新的方法和经验，对临床治疗有重要意义。

由于患儿家长对疾病及其危险因素了解不多，因此，临床药师应强调该患儿今后要重点监测血糖水平，防止低血糖的发生。婴儿出现低血糖时，常无明显的症状和体征，且临床表现不典型。严重低血糖对中枢神经系统造成不可逆的损害，甚至超过缺血缺氧性损伤。小婴儿大脑处于迅速发育中，其对葡萄糖的利用和转运超过今后任何一时期，低血糖常可导致智力和运动发育的永久损害，如出现喂养困难、嗜睡、青紫、哭声异常、抖动、抽搐、惊厥，应注意血糖和酮体的监测，并叮嘱家长慢性病需要长期治疗，不可自行停药，需遵医嘱门诊随诊，继续治疗。除明确向患儿家长交代用药信息外，还应打印纸质说明，交患儿家长留存备查。临床药师给患儿家长留下咨询电话，嘱咐其回家后有用药问题，可以随时打电话咨询。

由于患儿出院后使用奥曲肽控制血糖，临床药师还需实施定期电话随访，关注奥曲肽的长期不良反应，包括胆结石，影响喂养的肠蠕动改变等，帮助患儿家长掌握正确的用药知识，有效促进患儿遵医嘱用药意识，降低药品不良反应，提高治疗效果，改善疾病预后。

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Pharmaceutical care for a patient with congenital high insulin hypoglycemia

LIU Yinga,WU Dib,GONG Chun-xiub*,WANG Xiao-linga,GU Yib,LIU Minb

(a.Department of Pharmacy,b.Endocrine and Genetic Metabolic Center,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China)

Objective To explore the pharmaceutical care for a child with congenital high insulin hypoglycemia.Methods Clinical pharmacist monitored blood glucose levels,intake and output volume and blood electrolytes of a pediatric patient with congenital high insulin hypoglycemia who took diazoxide,hydrogen chloride,potassium chloride and octreotide,and then analyzed the causes of hypoglycemia and the effects of drugs on blood glucose and the time to provide the pharmaceutical care for the patient.Results The reaction of different genetic types of children with congenital high insulin hypoglycemia to drugs were different,and the influence of drugs on blood glucose was not the same.Clinical pharmacists chose the adverse drug reactions and attention as the entry points of pharmaceutical care.Conclusion Strategy of individualized treatment according to the situation of patients,strengthening the detection of blood glucose and adjusting drugs can effectively avoid the occurrence of adverse reactions in the treatment of children with congenital high insulin hypoglycemia.

Congenital high insulin hypoglycemia;Diazoxide;Hydrogen chloride;Potassium chloride;Octreotide;Clinical pharmacist;Pharmaceutical care

2016-05-03

首都医科大学附属北京儿童医院a.药学部，b.内分泌与遗传代谢中心，北京 100045

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201612023