中药对细胞色素P450酶活性影响的研究进展

高 森，汤新强

中药对细胞色素P450酶活性影响的研究进展

高 森，汤新强*

中药在体内对代谢酶可产生诱导或抑制等作用，增加或减少不良反应，甚至发生毒性反应。笔者通过检索近年文献，归纳研究方法、相互作用机制，探讨中药对肝药酶活性的影响，预测可能的药物间相互作用，为中药的临床应用提供理论依据及策略。

中药；细胞色素P450酶；酶活性

0 引言

中药在预防和治疗疾病等方面具有独特的功效，其成分较为复杂，很多有效成分与作用机制尚不明确，长期应用在体内会产生蓄积作用。中药也可以通过影响代谢酶，进而影响其他药物代谢，产生诱导或抑制作用，在联合用药时，可能会产生不良反应。目前，具有国家标准的中药注射液约有120种，其经过静脉注射或者静脉滴注直接进入血液循环，起效时间短，作用更明显，临床上多次发现中药注射液的不良反应，导致患者死亡的病例也屡见不鲜。除外制剂本身对人体的毒副作用，还存在很多联合用药问题[1]。为了更好地分析中药的体内作用机制及代谢过程，笔者对药物代谢酶进行了广泛而深入的临床研究，从细胞分子水平分析中药，观察中药之间以及中药与西药之间的相互作用，以有效预防和降低中药的不良反应，使之更好地运用到临床治疗中。人体内的代谢酶种类繁多，其中对人体代谢起重要作用的是细胞色素P450 (Cytochrome P450，CYP450)酶，本文探讨中药对细胞色素P450酶的影响，综述如下。

1 细胞色素P450酶的研究进展

1.1 细胞色素P450酶的定义 CYP450酶，常简称为药酶，于1962年首次被提出，其在还原状态时可以与CO结合，并且结合后在波长为450 nm处出现最大的吸收峰，因此命名为细胞色素P450酶。

1.2 CYP P450酶的分布 CYP P450酶存在于肝脏、胃肠道、肾、肺和胎盘中的胞浆内质网膜上，其中肝脏为主要场所。CYP酶是肝微粒体混合功能氧化酶中最重要的一族，在肝脏中的重量可达10～20 g，占人体总蛋白含量的1%～2%。

1.3 细胞色素P450酶的分型 CYP酶是一组同工酶，具有超家族基因编码，按照其同源性和基因序列，可以分为不同的亚家族酶和基因家族。目前人体内已经确认发现的CYP酶共具有29个亚家族酶和16个基因家族，其对人体外源性物质(如环境致癌物、有毒食物、药物等)和内源性物质(如花生四烯酸、类固醇激素等)的变异、生物转化和代谢起重要作用。

在CYP450超家族中，与药物代谢相关的代谢酶主要是CYP1、CYP2、CYP3家族。CYP1家族的代谢底物一般是属于多环芳烃类的平面分子化合物，常见的药物有多氯联苯和含氮化合物；有极性的低、中分子量的化合物常常通过CYP2家族进行代谢和生物转化；外源性化合物如药物、有毒食品、致癌物等主要是由CYP3家族进行代谢，CYP3家族同时也可以代谢一些内源性化合物，如：常见的类固醇是CYP450家族中的主要酶类[2]。

CYP酶涉及药物代谢的主要有CYP1、CYP2、CYP3家族中7种重要的亚型：分别为CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4[3]。在这些异构体之中，CYP3A4的表达量最大，约占人体代谢酶的30%～40%，有50%的药物通过其进行代谢；尽管CYP2D6含量非常少，只占人体代谢酶的1.5%，但通过其代谢的药物占30%；其他通过CYP2C9、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C19、CYP2E1代谢的药物分别占10%、4%、2%、2%、2%。这7种亚型参与了人体内几乎90%以上的药物代谢过程[4]。当药物在人体内联合使用时，CYP酶被抑制或被诱导是导致药物代谢性相互作用的主要原因，其中酶抑制作用约占代谢性相互作用的70%，使药物药理或毒性效应发生显著变化，从而对人体产生毒副作用，甚至引起死亡[5]。

1.4 细胞色素P450酶的影响因素 CYP450酶属于蛋白质的一种，具有不稳定性，容易发生变异性。不同年龄、性别、种属者的CYP450酶活性不同，且当环境、饮食等生活条件改变或发生疾病时，CYP450酶的活性也会随之发生变化。

胎儿和婴儿肝脏中CYP450 酶的总量仅为成人的 25%～50%，而且有些酶在胎儿中几乎没有，如：CYP1A2，胎儿分娩后，随着年龄的增长，肝脏器官进一步发育，才逐渐生成CYP1A2[6]。

不同年龄人群体内的CYP450酶的活性不同，Gurley等[7]对老年人和年轻人进行了对照研究，发现当服用大蒜油、圣约翰草、银杏和人参中药成分后，老年人的CYP450酶被诱导，比较明显的是CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4，而年轻人的代谢酶无明显改变，表明老年人的代谢酶与年轻人相比，具有更高的敏感性。

不同人种等位基因的表达不同，对药物的毒性反应也不一样。因乳腺癌和肺癌服用抗癌药物伊立替康、紫杉醇的患者中，白种人服用抗癌药物后的药物毒性反应明显低于黄种人[8]。多项研究表明，CYP2C9具有遗传多态性，多种等位基因的变异体可导致明显的种族差异[9]。

Roy等[10]采用DNA直接测序法对白种人和非洲人的CYP3A5基因多态性进行了广泛的分析，通过对等位基因3A5*3、3A5*6、3A5*7的测序分析，可以发现存在显著性的差异：非洲人中含有3A5*3等位基因的人数比例为77.6%，而在白种人中高达93%；3A5*6、3A5*7等位基因在非洲人中的检测率为10%～22%，而在白种人中无法检测到。

2 中药对CYP450酶亚型活性的影响

2.1 对CYP450酶的诱导作用 中药可以诱导CYP450酶亚型活性，从而使通过其代谢的药物的代谢速度加快，降低其体内血药浓度，进而降低其临床疗效。

头花蓼是一种著名的药用植物，由于其独特的疗效，已被广泛应用于治疗泌尿系统疾病，包括泌尿系统结石和尿路感染。Zheng等[11]通过“Cocktail”方法对老鼠注射5种探针药物，观察头花蓼对细胞色素P450亚型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1和CYP3A4)的影响，评价头花蓼与探针药物潜在的相互作用。先萃取干头花蓼，通过口服方式给老鼠进行灌注，口服剂量为0.58 mg/kg (1次/d)或1.74 mg/kg (2次/d)，连续灌注7 d或14 d。制备含咖啡因(1.0 mg/kg)、甲苯磺丁脲(1.0 mg/kg)、奥美拉唑(2.0 mg/kg)、氯唑沙宗(4.0 mg/kg)和咪达唑仑(4.0 mg/kg)的鸡尾酒，分别于第8天或第15天对老鼠进行灌胃，进而评价头花蓼对细胞色素P450酶亚型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1和CYP3A4)的影响。于一系列时间点采集血样，同时通过超高效液相色谱-质谱分析法测量探针药物的血药浓度。通过计算探针药物的药代动力学参数，评价头花蓼对老鼠细胞色素P450酶的影响。结果显示，头花蓼对咖啡因、奥美拉唑和氯唑沙宗的药代动力学参数没有明显的影响，而对甲苯磺丁脲和咪达唑仑的影响非常显著(P<0.05)，使这些探针药物的代谢速度加快。结果表明，头花蓼可以诱导CYP2C9和CYP3A4，不影响CYP1A2、CYP2C19和CYP2E1。因此，当患者服用头花蓼时，由CYP2C9和CYP3A4代谢的药物可能需要调整剂量，因为头花蓼可能加速药物代谢，进而导致这些药物的有效浓度降低。

另外，用“Cocktail”法研究血栓通在大鼠体内代谢的结果显示，探针药物Cmax增加36.3%(P<0.01)，AUC0-1增加22.77 % (P<0.05)，CL/F降低27.03%(P<0.05)，证明其对CYP1A2有诱导作用[12]。

2.2 对CYP450酶的抑制作用 中药还可以抑制某些CYP450酶亚型活性，从而使经该亚型代谢的药物代谢速度减慢，使血药浓度升高，进而提高疗效，但也可能由此引起药物蓄积，出现中毒反应，甚至危及生命。

对乙酰氨基酚(APAP)的过量使用是引起急性药物肝损伤的最常见原因。五味子属果实是一种广泛应用于保护肝脏的传统中药。Schisandrin(SinA)、SchisandrinB(SinB)、SchisandrinC(SinC)、Schisandrol(SolA)、SchisandrolB(SolB)、Schisantherin(SthA)是主要的生物活性木酚素。最近研究发现，SolB在对抗APAP引起的肝损伤中具有很重要的作用。Jiang等[13]将其他5个五味子属木酚素与SolB相比，研究其在APAP引起小鼠肝毒性作用时对肝脏的保护作用。该试验对因过量服用APAP而致使肝脏损伤的小鼠肝脏进行了形态学和生化评估，结果显示，SinA、SinB、SinC、SolA、SolB、SthA对肝脏具有一定的保护作用。在这些五味子属木酚素中，SinC和SolB对肝脏的保护作用最明显。在口服APAP之前使用五味子属木酚素，可以预防APAP导致的肝脏谷胱甘肽(GSH)减少，进而抑制由于谷胱甘肽减少导致的线粒体损伤。此外，木酚素抑制3种CYP450酶亚型(CYP2E1、CYP1A2和CYP3A11)对APAP的活化，并进一步减少鼠微粒体孵化体系中APAP的有毒的中间产物N-acetyl-p-benzoquinone imine(NAPQI)的生成。研究表明，SinA、SinB、SinC、SolA、SolB、SthA对于APAP导致的肝损伤有保护作用，这与其抑制CYP450酶介导的APAP活化有一定相关性。

杨梅酮是中国月桂树果实的主要成分之一，作为中国传统中药使用已经有很长的历史。Guo等[14]通过“Cocktail”法体内使用探针药物，观察杨梅酮是否影响大鼠细胞色素P450酶(CYP1A2、CYP2C9和CYP3A4)。用杨梅酮对大鼠灌胃14 d后，鸡尾酒剂量为5 mL/kg，其中含有探针药物非那西丁(20 mg/kg)、甲苯磺丁脲(5 mg/kg)和咪达唑仑(10 mg/kg)，对大鼠进行灌胃。在一系列时间点采集血液样本，通过高效液相色谱-质谱分析法分析探针药物的血药浓度。相应的药代动力学参数计算通过DAS 2.0软件处理。该研究表明，多倍剂量使用杨梅酮对鼠CYP1A2没有影响。然而，杨梅酮剂量加倍可抑制CYP2C9和CYP3A4酶的活性。因此，当与CYP2C9和CYP3A4代谢药物联合使用时，需要适当调整杨梅酮的剂量，否则可能导致药物之间的相互作用，从而引起中毒反应。

环孢素和西罗莫司属于免疫抑制药物，其治疗窗非常狭窄，主要由CYP3A4代谢。有报道，患者在服用“24-香草味中药茶”后，环孢素和西罗莫司的血浆浓度出现中毒水平。Dufay等[15]确定了“24-香草味中药茶”中抑制CYP3A4代谢的致病成分。研究者利用体外荧光测定方法对该茶中的6种植物成分进行了分析，观察它们对CYP3A4的抑制效应。在这两个产品(在香港可以买到2种品牌的“24-香草味中药茶”产品)中，抑制效果最为明显的茶与最初发现病例的茶属于同种品牌。并且在这6种常用的植物成分中，菊花的抑制作用最强，IC50为95.7 μg/mL，蒲公英、甘草和大滨菊的IC50分别为140.6、148.4和185.5 μg/mL。薄荷和日本忍冬对CYP3A4的抑制作用较弱，IC50分别为1 153.3、1 466.3 μg/mL。研究证实，“24-香草味中药茶”中的植物成分抑制了CYP3A4对环孢素和西罗莫司的代谢。因此，当该中药茶与药物联合使用时，应该严密监控免疫抑制药的血药浓度，以免引起药物中毒。体内试验显示，加味佛手能显著诱导大鼠肝脏CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4的酶活性；体外试验显示，其对人和大鼠肝微粒体CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4活性均有显著的抑制作用[16]。体外大鼠肝微粒体研究方法初步显示，黄芩素、蛇床子素、大黄素、獐牙菜苦苷、淫羊藿苷、白藜芦醇等中药有效成分对CYP2C9具有抑制作用[17]。Yeung等[18]研究显示，云芝糖肽能抑制人肝微粒体中CYP2C9的活性，使其特异性底物甲苯磺丁眼的代谢产物4-羟基-甲苯磺丁脲的生成减少，并且抑制作用呈现浓度依赖性。在实际应用中，云芝糖肽与CYP2C9相关药物联用时，应避免产生不良的药物相互作用。

2.3 对CYP450酶的混合作用 一种中药还可以同时对P450酶不同亚型产生不同的影响，提示中药可能对P450酶有双向调节作用。

与传统的治疗用中药相比，牡荆素的药理特性包括镇痛、解痉、抗氧化、抗过氧化物酶、α-葡萄糖苷酶抑制作用。最近，有研究表明，在体外模型中，牡荆素通过抑制细胞凋亡保护心脏缺血/再灌注损伤。Wang等[19]通过“Cocktail”法，使用探针药物，分析牡荆素是否影响老鼠的细胞色素P450酶(CYP1A2、CYP2C11、CYP3A1)，并且观察其对CYP mRNA水平的影响。鸡尾酒剂量为5 mL/kg，其中含有非那西丁(10 mg/kg)、甲苯磺丁脲(1 mg/kg)和咪达唑仑(5 mg/kg)，灌注给药，而治疗小鼠的牡荆素无论是短期或是长期的，均通过尾静脉注射给药。在一系列时间点采集血液样本，探针药物的血药浓度通过高效液相色谱-质谱分析法分析。相应的药代动力学参数通过DAS 2.0软件来处理。此外，通过实时逆转录-聚合酶链反应观察牡荆素对鼠肝脏CYP1A2、CYP2C11和CYP3A1 mRNA表达的影响。结果显示，短期、长期使用治疗用牡荆素对鼠CYP1A2均无明显影响。然而，CYP3A1酶的活性在浓度依赖和时间依赖的方式上受牡荆素的抑制。此外，短期使用牡荆素可诱导CYP2C11酶活性，长期使用则抑制该酶活性。mRNA表达结果与药代动力学的结果一致。总之，牡荆素可以抑制或诱导CYP2C11和CYP3A1活性。因此，当牡荆素与CYP2C11或CYP3A1代谢药物联合使用时应该谨慎，在临床用药中，可能由于药物之间的相互作用而导致治疗失败。

Zhang等[20]在研究中药丹参的组分与功效时，发现丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮和二氢丹参酮能明显增强CYP1A2的mRNA表达，并在浓度和时间上具有双重依赖性。由于CYP1A2存在于前致癌物的代谢中，所以，上述组分可能诱导CYP1A2活性，进而产生药物相互作用，甚至产生毒性，因此，丹参酮及其类似物在实际应用中要避免上述原因引发的不良反应。Su等[21]也在大鼠原代肝细胞的相关研究中得到相似的结论。丹参新酮是丹参中提取的一种醌类化合物，结构与其他组分相似，存在强抗氧化与抗焦虑的作用。有报道，连续7 d给予大鼠参麦后，体内外结果均表明参麦对CYP2C6有抑制作用[22]。与空白组比较，血塞通可使大鼠肝脏CYP1A2蛋白表达量显著增加(P<0.05)[23]。

2.4 对CYP450酶无明显作用 石杰等[24]选取探针药物咖啡因和氨苯砜，通过大鼠的体外代谢变化来观察川芎嗪注射液对CYP450酶亚型CYP1A2、CYP3A4的诱导或抑制作用，结果均无影响。吴东媛等[25]通过穿琥宁注射液的大鼠体内、外试验，同时利用Western blot技术测定其CYP1A2亚型蛋白表达，结果显示，该注射液对CYP1A2的活性无明显诱导或者抑制作用。清开灵注射液大鼠体内、外试验显示，其对大鼠CYP1A2、CYP2D6均无诱导或者抑制作用[26]。

3 中药对CYP450酶活性影响的方法学的研究进展

3.1 肝微粒体法 进行肝微粒体体外温孵实验时，需要先从人体或动物肝脏中分离出肝脏微粒体，为了保持微粒体的生理效应，加入还原型辅酶Ⅱ再生系统，可以在体外模拟正常生理环境下所进行的一系列生物转化和代谢反应。经常采用的测定方法有HPLC、HPLC-MS等方法，其对原型药物及其代谢产物在体外进行测定，测定蛋白质含量的具体方法有微量Lowry法、凯氏定氮法及考马斯亮蓝染色法。该试验方法由于代谢快、制备简单，且容易大量进行操作等优点，现在已经广泛应用于临床前药物代谢研究。临床药物上市前，通过体外实验研究，可以基本预测药物在人体内代谢的特征以及发生相互作用的过程，大大减少上市后因为与其他药物产生相互作用而对人体造成巨大伤害，对于研发新药具有重大的意义。

3.2 探针药物法 探针药物法是利用一些已经证实经由CYP酶代谢的药物，通过计算其代谢物与原型药的比例或速率，评价CYP酶代谢能力的变化，常用的药物有氯唑沙宗、咖啡因、咪达唑仑、右美沙芬，其与CYP2E1、CYP3A4、CYP1A2、CYP2D6的活性相关。将实验动物分为中药注射液试验组和对照组，其中试验组连续给予注射中药制剂一段时间，再对两组试验动物分别注射探针药物，然后取血样或尿样来测定探针药物的代谢率，通过比较不同组探针药物的代谢率，观察中药注射液对CYP酶各亚型活性的影响。探针药物及其代谢物的测定方法一般采用HPLC或LC-MS/MS技术[27-28]。上述试验不仅可以考察该中药注射液的药理活性，还可观察其对代谢酶是否存在抑制或诱导作用，从而筛选出药理活性高而不易引起药物相互作用的新的化合物[29]。

3.3 Western blot技术 利用Western blot技术可研究中药注射剂对大鼠肝微粒体中CYP蛋白表达的影响。该技术是将蛋白质样品先进行电泳分离(常使用的电离物质是聚丙烯酰胺凝胶)，之后将分离好的蛋白质转移到固相载体中(如硝酸纤维素薄膜)，固相载体与蛋白质样品之间以非共价键形式吸附，吸附后的蛋白质不仅能保持其结构类型，且其生物活性同样保持不变。利用固相载体上吸附的蛋白质为抗原，将其对应的抗体滴注于蛋白质上，使二者进行免疫反应，反应完成后，再滴注第二抗体(常选用酶或者同位素标记过的第二抗体)，进行第二次免疫反应，最后将反应物与底物显色或者是放射自显影，从而检测出电泳分离的蛋白质的具体成分，该项技术主要用于检测CYP酶各亚型蛋白水平的表达[25]。

4 结语

近年来，关于中药不良反应的报道增多。合理配应用中药制剂，不仅可以提高其安全性，还可以提高其疗效，降低医疗成本[30-31]。近年来，关于中药对CYP450酶影响的研究较多，通过观察中药对CYP450酶的影响，可以预测可能的药物之间的相互作用。但中药制剂的说明书中仍很少标注药物相互作用[32]。因此，在中药制剂的研究中，首先要研究中药有效成分对CYP450酶的影响，再针对常见的配伍药物进行研究，同时，还要对中药使用的剂量及时间与CYP450酶之间的关系进行深入研究，确保临床治疗中中药使用以及中药与西药配伍使用的合理性，推动中药的现代化研究进程。

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Research progress on the influence of traditional Chinese medicine on CYP450 enzyme activity

GAO Sen,TANG Xin-qiang*

(the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116011,China)

Traditional Chinese medicine (TCM) can increase or reduce the adverse effect,even toxicity,through inducing or inhibiting the metabolic enzymes in the body.The article searches recent literatures and summarizes the study methods and interaction mechanisms,to explore the influence of TCM on CYP450 enzyme activity and predict the possible interactions between drugs,thus providing theoretical basis and strategy for the clinical application of TCM.

Traditional Chinese medicine;Cytochrome P450;Enzyme activity

2016-05-18

大连医科大学附属第一医院药学部，大连 116011

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201612030