四例氯吡格雷致白细胞和中性粒细胞减少患者的药学服务

张青霞，李博宇，侯凯旋



·临床药学·

四例氯吡格雷致白细胞和中性粒细胞减少患者的药学服务

张青霞1a*，李博宇1b，侯凯旋2

目的 探讨临床药师在氯吡格雷致白细胞和中性粒细胞减少患者中如何提供药学服务。方法 临床药师通过参与4例氯吡格雷导致的白细胞和中性粒细胞减少患者的治疗，根据药学相关知识及阅读相关文献，及时判断导致白细胞减少的可疑药物，并提供替代药物及对症治疗药物，通过定期血常规检查结果逐步调整治疗方案，并积极治疗原发病与伴发的感染，参与并监护患者用药的全过程。结果 在临床医生和临床药师的共同合作下，4例患者的白细胞逐渐回升至基线水平，伴发感染与原发疾病也得到合理的治疗，患者病情好转后全部安全出院。结论 临床药师要充分发挥自己药学专业的优势，在临床工作中及时辨别药物的不良反应，协助临床医生更好地使用药物，为患者提供更好的药学监护。

氯吡格雷；白细胞减少；中性粒细胞减少；临床药师；药学服务；感染

0 引言

氯吡格雷为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体结合并抑制ADP介导的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的活化，从而发挥抑制血小板聚集的作用[1]。目前，氯吡格雷常与阿司匹林合用，进行双联的抗血小板治疗。2012年中国经皮冠状动脉介入治疗指南建议：无论置入裸支架或者药物洗脱支架，双联抗血小板治疗至少持续12个月。氯吡格雷常见的不良反应为消化道出血、腹泻、皮疹等，而白细胞/中性粒细胞减少是其罕见的不良反应[2]。早在2000年WHO乌普萨拉监测中心(UMC)的数据库就发现氯吡格雷与粒细胞减少症相关[3]。近年来，国内外也有相关的氯吡格雷导致的白细胞/中性粒细胞减少的报道[3-7]。本文报道了4例氯吡格雷导致的白细胞/中性粒细胞减少患者，临床药师积极参与治疗全过程，帮助临床医生排查可疑药物，提出治疗方案并且实施药学监护，最终患者全部好转出院。

1 病例概况

病例1：患者，男，68岁，因“不稳定心绞痛，Braunwald Ⅲ级”于2016年2月26日入院治疗。入院后，给予拜阿司匹林、氯吡格雷、单硝酸异山梨酯、阿托伐他汀钙、依诺肝素钠等药物治疗，患者诉入院前未服用过相关药物。入院时查血常规：白细胞计数(WBC) 4.65(4.0～10.0)×109/L，中性粒细胞计数(ANC) 3.12(1.8～6.4)×109/L，中性粒细胞百分率(NEU%) 67.2% (50.0%～75.0%)，淋巴细胞百分率(LYM%) 24.7% (20%～40%)。2月29日，复查血常规：WBC 3.64×109/L，ANC 2.15×109/L，NEU% 59.0%，LYM% 26.1%。3月1日，患者自诉浑身发冷，测体温39 ℃，咳嗽、咳痰症状明显，双肺呼吸音粗，双肺有散在哮鸣音。血常规：WBC 3.82×109/L，ANC 2.83×109/L，NEU% 74.1%，LYM% 15.7%。考虑感冒、慢性支气管炎急性发作，给予哌拉西林钠舒巴坦钠抗感染治疗。3月3日，患者仍有咳嗽、咳痰症状，最高体温37.5 ℃；血常规：WBC 2.72×109/L，ANC 1.50×109/L，NEU% 55.1%，LYM% 32.4%。考虑到患者白细胞和中性粒细胞进行性减少可能是药源性的，故当天停用氯吡格雷，换用替格瑞洛进行抗血小板治疗，并且加用莫西沙星氯化钠注射液进行抗感染治疗。3月6日血常规：WBC 3.53×109/L，ANC 2.09×109/L，NEU% 59.2%，LYM% 35.4%。3月9日血常规：WBC 4.25×109/L，ANC 2.86×109/L，NEU% 63.1%，LYM% 30.8%。3月11日，患者停用莫西沙星氯化钠注射液和哌拉西林钠舒巴坦钠。3月12日，患者出院。出院带药：拜阿司匹林、替格瑞洛、莫西沙星片等。

病例2：患者，男，57岁，因“急性前壁ST段抬高型心肌梗死，心功能Killip Ⅰ级”于2016年2月27日入院。入院后，给予拜阿司匹林、氯吡格雷、培哚普利、阿托伐他汀钙、依诺肝素钠、硝酸异山梨酯等药物治疗，患者诉入院前未服用过相关药物。入院时查血常规：WBC 11.05×109/L，ANC 6.98×109/L，NEU% 63.2%，LYM% 29.9%。3月3日，复查血常规：WBC 4.48×109/L，ANC 2.84×109/L，NEU% 63.4%，LYM% 24.8%。3月4日，患者出现咳嗽咳痰症状，体温37.2 ℃，双下肺可闻及湿啰音，给予感冒清热颗粒及金花清感颗粒对症治疗。3月7日，患者最高体温38.2 ℃，伴咳嗽咳黄痰，血常规：WBC 3.42×109/L，ANC 1.67×109/L，NEU% 48.9%，LYM% 36.5%。考虑由氯吡格雷导致的白细胞及粒细胞减少，停用氯吡格雷，改用替格瑞洛进行抗血小板治疗。3月8日复查血常规：WBC 3.99×109/L，ANC 2.06×109/L，NEU% 51.6%，LYM% 36.6%，白细胞和中性粒细胞停药后已回升，患者仍有咳嗽等症状，当日加用莫西沙星氯化钠注射液进行抗感染治疗。3月10日血常规：WBC 5.20×109/L，ANC 3.03×109/L，NEU% 58.2%，LYM% 32.9%。3月11日，停用莫西沙星；3月12日患者病情稳定出院。出院带药：阿司匹林、替格瑞洛、莫西沙星片等。

病例3：患者，男，62岁，因“急性ST段抬高型心肌梗死，心功能Killip Ⅰ级”于2016年3月9日入院。入院后给予拜阿司匹林、氯吡格雷、培哚普利及阿托伐他汀、泮托拉唑(40 mg，2次/d输液)等药物，患者诉入院前未服用过相关药物。入院时血常规：WBC 3.32×109/L，ANC 2.43×109/L，NEU% 73.2%，LYM% 21.1%；甲功五项：促甲状腺激素 32.6 (0.34～5.6) μIU/mL，游离三碘甲状腺原氨酸2.10 (2.3～4.2) pg/mL，游离甲状腺素 0.67 (0.89～1.76) ng/dL，三碘甲状腺原氨酸 1.24 (0.6～1.81) ng/mL，甲状腺素 8.20 (4.5～10.9) μg/dL。入院前未服用其他影响白细胞的药物。3月11日复查血常规：WBC 2.39×109/L，ANC 0.84×109/L，NEU% 35.2%，LYM% 53.1%。临床药师考虑大剂量泮托拉唑可以引起白细胞减少，因此，根据病情建议医生停用泮托拉唑。3月12日血常规：WBC 3.41×109/L，ANC 1.57×109/L，NEU% 46.0%，LYM% 44.0%。3月15日临床药师会诊建议停用氯吡格雷。3月16日血常规：WBC 2.31×109/L，ANC 1.03×109/L，NEU% 44.6%，LYM% 46.8%。3月17日建议加用利可君对症治疗。3月18日血常规：WBC 2.24×109/L，ANC 1.22×109/L，NEU% 54.5%，LYM% 33.0%。内分泌科医生会诊当天加用左旋甲状腺素，并建议2周后复查甲功。3月21日血常规：WBC 2.46×109/L，ANC 1.20×109/L，NEU% 48.8%，LYM% 39.8%；甲功五项：促甲状腺激素 24.61 μIU/mL，游离三碘甲状腺原氨酸2.51 pg/mL，游离甲状腺素 0.79 ng/dL，三碘甲状腺原氨酸1.13 ng/mL，甲状腺素 9.40 μg/dL。3月23日好转出院，出院带药：利可君、左旋甲状腺素等。

病例4：患者，女，73岁，因“不稳定心绞痛”于2016年3月15日收入院。患者2周前门诊诊断冠心病，给予拜阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀进行治疗。入院给予拜阿司匹林、氯吡格雷、曲美他嗪、阿托伐他汀等药物治疗。患者入院前最后一次血常规(2015年11月16日)：WBC 3.37×109/L，ANC 1.78×109/L。本次入院时血常规：WBC 2.46×109/L，ANC 1.24×109/L，NEU% 50.4%，LYM% 41.1%。患者白细胞及中性粒细胞低，临床药师会诊后根据患者既往用药史建议停用氯吡格雷。3月18日，血常规：WBC 2.78×109/L，ANC 1.72×109/L，NEU% 61.9%，LYM% 30.2%，临床药师根据检查结果及患者病情建议继续停用曲美他嗪，并加用利可君片进行对症治疗。3月20日，血常规：WBC 3.04×109/L，ANC 1.92×109/L，NEU% 63.2%，LYM% 26.6%。3月24日，血常规：WBC 3.30×109/L，ANC 2.04×109/L，NEU% 61.8%，LYM% 30.9%。患者于2016年3月25日病情平稳出院。出院带药：阿司匹林、利可君等。

2 药学监护

2.1 药学监护点1：定期监测患者白细胞与中性粒细胞 根据CAPRIE临床试验的结果，氯吡格雷出现白细胞减少的发生率为0.10%，出现严重中性粒细胞减少(<0.45×109/L)的发生率为0.04%[8]。也有报道，氯吡格雷导致的血液系统不良反应最短可在服药后3 d出现，最长为用药后11个月，其中大多数出现在用药后30 d内[2]。所以对于需要使用氯吡格雷进行抗血小板治疗的患者，建议入院时常规监测血常规，评估其白细胞与中性粒细胞的基线水平，以指导合理用药；病例3与病例4患者入院时白细胞、中性粒细胞计数均低于正常值，所以临床药师建议医生根据病情调整给药方案。此外，应定期监测血常规，建议每3天监测1次，如果白细胞和中性粒细胞已有下降趋势，建议每天监测，定期监测血常规能帮助临床药师及时发现患者白细胞和中性粒细胞减少，调整治疗方案。如：病例1患者使用氯吡格雷3 d后出现白细胞减少，病例2患者入院使用氯吡格雷10 d出现白细胞减少。药师根据血常规结果及时调整了治疗方案，避免出现更严重的并发症。定期血常规监测也能直观地反映治疗措施是否有效，并且为下一步的治疗措施提供依据。如：病例1与病例2的患者停用药物后白细胞出现明显升高，说明停药措施有效；而病例3与病例4患者停药后，白细胞上升缓慢，所以加用升白细胞药物利可君片，同时考虑病例3除了药物因素外还有其他疾病的可能，于是加用左旋甲状腺片，保证治疗方案的正确性。

2.2 药学监护点2：防止感染并发症的发生 中性粒细胞减少患者的感染发生率可能增加，而且中性粒细胞的数值越低，持续时间越长，感染的发生率越高。中性粒细胞(N)水平在(1.0～1.5)×109/L时，感染的患病率为9%～10%；(0.5～1.0)×109/L时，感染的患病率为20%；(0.1～0.5)×109/L时，感染的患病率升至36%；N<0.1×109/L时，感染的患病率高达53%～87%[9]。因此，对于中性粒细胞减少的患者，要特别注意防止感染的发生。尤其是对于粒细胞减少伴有发热的患者，有时发热可能是合并感染的唯一症状，所以在治疗过程中要根据感染相关指标调整给药方案。

对于中性粒细胞减少伴有发热的患者，不推荐常规使用抗生素进行预防治疗，除非对于预计出现严重的粒细胞缺乏(ANC≤0.1×109/L)或持续时间较长(超过7 d)的高危患者，可以考虑氟喹诺酮类药物预防性用药[10]。但是如果有明显的感染证据，如：病例1和病例2患者出现除体温升高以外的其他感染证据，应积极进行抗感染治疗。我国目前中性粒细胞缺乏患者常见的病原菌包括革兰阳性菌和革兰阴性菌[10]，所以对于抗感染的治疗应该选用广谱的抗生素，同时结合所在医院的常见病原菌种类进行调整。病例1与病例2的患者均使用了广谱的哌拉西林钠舒巴坦钠，用药合理。

2.3 药学监护点3：排除导致白细胞和中性粒细胞减少的其他药物及疾病因素 当患者白细胞和中性粒细胞减少时，作为临床药师，应详细询问患者既往用药史和目前的治疗方案，然后根据不良反应关联性判断五条标准，及时排查出能引起该不良反应的相关药物。病例3患者入院时白细胞低于正常范围，用药后下降更明显。此时，临床药师经过详细询问患者的既往用药史，筛查了其入院前服用的药物，不存在导致白细胞减少的药物。之后对其入院后使用的药物进行了检索，发现氯吡格雷与大剂量的泮托拉唑可以引起白细胞减少，但是考虑到氯吡格雷对于患者心梗的治疗的获益，建议先停用泮托拉唑。但是停用泮托拉唑后，白细胞数值会在略有上升后出现明显下降，因此建议停用氯吡格雷，并且加用升白药物。纠正了药物因素后，虽然白细胞和中性粒细胞已上升到入院时基数水平，但是没有达到正常范围，此时应考虑患者原发疾病的影响。药师检索相关文献，发现已有甲减导致白细胞减少的报道[11]，因此，给予左旋甲状腺素治疗甲减。之后患者白细胞有上升趋势。

3 讨论

氯吡格雷是使用广泛的噻吩并吡啶类抗血小板药物，虽然其白细胞和中性粒细胞减少的不良反应发生率只有0.10%，但是中性粒细胞减少会使感染的风险增加，所以需要引起足够重视。对于使用氯吡格雷的住院患者，尤其是吸烟、饮酒、糖尿病和心功能不全的患者[12-13]，应定期监测血常规，特别是在使用的早期。当患者服用氯吡格雷出现白细胞和中性粒细胞减少，但又需要进行双联抗血小板治疗时，可以选用普拉格雷[14]、替格瑞洛[15-16]等进行替代治疗。此外，作为临床药师，在临床工作中应充分发挥药学专业的优势，协助临床医生更好地用药，提供个体化的药学监护与药学服务。

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Pharmaceutical care for four patients with clopidogrel-associated leukopenia and neutropenia

ZHANG Qing-xia1a*,LI Bo-yu1b,HOU Kai-xuan2

(1.a.Department of Pharmacy,b.Department of Cardiology,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China;2.Five-Year Clinical Pharmacy of the Class of 2011,School of Chemical Biology and Pharmaceutical Science,Capital Medical University,Beijing 100069,China)

Objective To explore the pharmaceutical care approaches for patients with clopidogrel-associated leukopenia and neutropenia by clinical pharmacists.Methods Clinical pharmacists participated in the treatment of 4 patients with clopidogrel-associated leukopenia and neutropenia,determined the suspected drug causing leukopenia and provided alternative drugs and symptomatic treatment by using pharmacy-related knowledge and reading literature.The treatment plan was adjusted gradually according to the periodic blood test results,then the medication of patients was monitored,and the primary disease and associated infection was treated aggressively.Results With the cooperation of clinical pharmacists and physicians,the white blood cells of four patients gradually rose to its baseline level,and the associated infection and primary disease were treated reasonably.Patients′ condition was improved after being discharged.Conclusion Clinical pharmacists should give full play to their own advantages of pharmacy,identify adverse drug reactions timely in the clinical work,help clinicians make better use of drug,and provide better pharmaceutical care for patients.

Clopidogrel;Leukopenia;Neutropenia;Clinical pharmacists;Pharmaceutical care;Infection

2016-04-06

1.首都医科大学宣武医院a.药剂科，b.心脏科，北京 100053；2.首都医科大学化学生物学与药学院2011级五年制临床药学，北京 100069

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201610021