乳腺原发性粒细胞肉瘤的临床病理学特征分析

王志敢　朱德茂　周华山　张　娜　龙　奕

作者单位:410004 长沙市中心医院(王志敢，朱德茂，周华山，张　娜)；414400 汨罗市第二人民医院(龙　奕)



乳腺原发性粒细胞肉瘤的临床病理学特征分析

王志敢朱德茂周华山张娜龙奕

作者单位:410004 长沙市中心医院(王志敢，朱德茂，周华山，张娜)；414400 汨罗市第二人民医院(龙奕)

【摘要】目的探讨乳腺原发性粒细胞肉瘤的临床病理学特征、免疫组化、鉴别诊断、治疗和预后。方法回顾性分析1例乳腺粒细胞肉瘤的临床病理资料。结果患者为育龄期女性，25岁，因怀孕期间偶然发现左侧乳房无痛性肿块而住院诊治。组织学显示，肿瘤由形态多样的原始细胞组成，弥漫浸润，其间夹杂幼稚嗜酸性粒细胞。瘤细胞中等大小，胞质粉染颗粒状，胞核偏位，呈圆形或折叠核、肾形或不规则形，染色质纤细透亮、核仁不明显，核分裂像易见。免疫组化：瘤细胞阳性表达MPO、CD34、CD117、CD15、CD99、CD56、TIA1和S100；部分表达LCA、CD45RO和PAX-5；Ki67增殖指数40%～60%；余抗体阴性。结论发生于乳腺的粒细胞肉瘤罕见，预后差。组织学上需与乳腺浸润性小叶癌、非霍奇金淋巴瘤及其他小细胞性恶性肿瘤进行鉴别。

【关键词】乳腺；粒细胞肉瘤；临床病理；免疫组化；治疗；预后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:306～309)

粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma，GS)，又称“绿色瘤”或髓系肉瘤，是一种罕见的由髓系来源的幼稚前体细胞形成的髓外局灶性实体肿瘤，为白血病的一种特殊类型[1-2]。其中包括局部孤立性GS(非白血病性GS)和白血病髓外浸润GS(白血病性GS)。其肿块可发生于髓外任何解剖部位，最常侵犯骨、骨膜、软组织、皮肤和淋巴结[3]，少见于卵巢、宫颈及胃肠道[4]。发生于乳腺的粒细胞肉瘤非常少见，通过Medline检索，自1970年始共收集文献报道30余例。儿童和青年较为多见，发病无明显性别差异。本文报道一例育龄期女性乳腺原发性粒细胞肉瘤患者，并结合相关文献进行复习，探讨乳腺粒细胞肉瘤的临床病理学特征，诊断和鉴别诊断，治疗与预后，旨在进一步提高对该肿瘤的认识。

1资料与方法

1.1　临床资料

患者女性，25岁，产后2个月，因偶然发现左侧乳房无痛性肿块6个月，于2014年4月24日收住我院普外科。体格检查： 双乳不对称，乳头稍凹陷、无溢液，未见红肿及“橘皮征”及“酒窝征”。 左乳增大，其下象限可扪及一8.0 cm×6.0 cm大小肿块，质硬，活动度差，边界不清，与周围组织粘连，无压痛；右乳未扪及肿块。双侧腋窝及锁骨上未扪及肿大淋巴结。乳腺B超显示：① 双乳小叶增生；② 左乳低回声块影性质待定?入院诊断：① 左乳肿块：乳汁淤积症？浆细胞性乳腺炎？乳腺癌？② 双乳小叶增生。生化指标、凝血常规检查正常；血常规白细胞 9.99×109/L；嗜中性粒细胞 6.85×109/L，未见幼稚造血细胞；腹部影像学检查未见异常。因手术指征明确，外科于2014年4月25日在局麻下行左乳肿块微创旋切活检术，术中冰冻快速病理检查报告为小细胞性恶性肿瘤，待常规石蜡切片及免疫组化进一步诊断。根据常规病检光镜下形态及一线免疫组化标记结果，考虑为粒细胞肉瘤。于2014年5月9日全麻下行左乳房全切+皮瓣成形术，术后给予止血、补液等对症支持治疗，行髂前上棘骨髓穿刺未见异型幼稚造血细胞。

1.2　方法与试剂

冰余组织及左乳房全切标本均经10%中性福尔马林液固定，石蜡包埋，4 μm厚度连续切片，分别行常规HE染色及免疫组化染色，由两位高级职称病理医师分别阅片后诊断。免疫组化采用Envision两步法，DAB显色，以PBS代替一抗作为空白对照，所用抗体包括CK-Pan、CK5、P63、MPO、CD34、CD117、CD15、CD99、CD56、TIA1、S100、LCA、CD45RO、PAX-5、Ki67、CD20、CD79a、CD3、CD68、CD1a及TdT等，Envision试剂盒购自太阳生物技术开发有限公司。

1.3　结果判断

根据阳性细胞的百分率，半定量评价各抗体的表达水平：无阳性细胞为(-)，阳性细胞数≤10%为(+)，10%～50%为(++)，>50%为(+++)。阳性细胞定位参考各抗体说明书。

2结果

2.1　巨检

术中冰冻送检组织多条，直径约1.0 cm，灰白灰绿色，质软-中等。左乳房全切术标本：乳房大小17.5 cm×14.5 cm×5.5 cm，附梭形皮瓣，大小10.5 cm×8.5 cm，距乳头3.0 cm见一点状瘢痕(术中微创旋切后改变)，乳头直径1.0 cm，高出皮面0.5 cm，稍凹陷，距乳头4.5 cm处皮肤稍隆起，切面乳房内见一肿块，8.0 cm×8.0 cm×5.0 cm大小，边界尚清，无包膜，灰白灰绿色，局灶灰黄色，质地中等，腋窝脂肪组织中未扪及肿大淋巴结。

2.2　镜检

冰余固定组织：纤维硬化间质内见小至中等大的幼稚髓系细胞弥漫或灶性分布，并伴有少量肿瘤性凝固性坏死，未见乳腺腺泡及导管上皮。瘤细胞形态多样，其胞质粉染颗粒状，胞核偏位，呈圆形或有折叠，杆状或肾形，染色质点彩状，可见一定核分裂像，瘤细胞之间夹杂少量幼稚嗜酸性粒细胞。左乳房全切术标本制片：中低倍镜下，可见肿瘤组织与正常乳腺组织之间分界清楚，无包膜。髓系肉瘤细胞弥漫性分布，浸润脂肪小叶间隔，其间散布中幼嗜酸性粒细胞，间质富于血管。肿瘤内可见残留乳腺腺泡及导管上皮，乳腺小叶内间质中见肿瘤细胞侵犯，未形成淋巴上皮病变；一处肿瘤细胞侵犯并包绕神经束及小汗腺，并浸润皮肤真皮胶原纤维组织，局部可见肿瘤性凝固性坏死。肿瘤边缘可见瘤细胞在纤维间质内呈索状、单行列兵样排列。高倍镜下肿瘤细胞核呈圆形、肾形或不规则形，染色质纤细透亮、核仁不明显，核分裂像易见。

2.3　免疫组化结果

粒细胞肉瘤细胞弥漫性强阳性表达MPO，同时阳性表达CD34、CD117、CD15、CD99、CD56、TIA1、S100；部分表达LCA、CD45RO和PAX-5；Ki67增殖指数40%～60%；肿瘤细胞不表达CK-Pan、CK7、CD10、Bcl-6、CD20、CD79α、CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD30、CD68、CD1a及TdT。

2.4　病理诊断结果

(左乳房)粒细胞肉瘤，大小8.0 cm×8.0 cm×5.0 cm，伴有局灶肿瘤性凝固性坏死。基底切缘脂肪组织有少量可疑肉瘤细胞浸润，皮肤、乳头及各切缘组织未见肿瘤侵犯。

2.5　治疗及随访结果

患者术后未行放、化疗。电话随访患者本人8个月，行血常规检查结果正常,复查B超乳腺部位无复发，肝脾不大，全身浅表淋巴结未见肿大，患者一般情况良好。

3讨论

粒细胞肉瘤是由成熟或未成熟髓样细胞构成，其特点是在骨或髓外局部由于大量肿瘤细胞浸润出现实质性瘤块，其切面因富含髓过氧化酶(MPO)往往呈绿色，故亦称之为“绿色瘤”。过去，髓系肉瘤根据原始细胞的成熟程度分为3个亚型：原始细胞型、不成熟型和分化型[5-6]。髓系肉瘤不是白血病的一种类型，而是AML的一种表现。就像骨髓AML一样，应尽一切努力对髓系肉瘤细胞的遗传学和免疫表型进行分析。发生于乳腺的GS非常少见，检索国内外文献报道30余例[7]。乳腺的GS大多伴发急性粒细胞白血病，亦可发生于慢性粒细胞白血病急变前期或骨髓增生异常综合征转化期，少数乳腺孤立性GS可先于髓系肿瘤发生，长期随访结果显示甚至不累及骨髓。文献报道，乳腺GS年龄发生于16～72岁，平均年龄38.4岁。患者大多为偶然发现乳腺无痛性肿块，最初无乳头溢液和乳头凹陷等相关的临床症状[8]。发病时缺乏白血病证据的乳腺孤立性粒细胞肉瘤更加罕见，复习文献连同本文报道的仅有16例。郭庆等[7]报道的3例均为育龄期女性，与本文报道类同，提示该瘤好发于此年龄段。

3.1　诊断

GS患者发病时可无症状，仅在体检时偶然发现；伴或不伴AML。病理检查可确诊。

3.1.1巨检新鲜肿瘤切面大部分呈浅绿色，深浅颜色随肿瘤组织所含MPO的多少而异，1/3的GS因含MPO量少而不显绿色，本例肿瘤切面呈浅绿、灰绿色，具有典型“绿色瘤”的外观。

3.1.2镜检髓系肉瘤的原始细胞常表现为成片的单个核细胞，在淋巴结则出现在滤泡间区。原始细胞核呈圆形至折叠核、杆状或呈肾形，染色质纤细，点彩状[9]。原始细胞可混杂有成熟粒细胞、红系前体细胞或巨核细胞，这些都提示不成熟细胞群属于髓系。粒细胞分化现象和中幼阶段嗜酸性粒细胞的存在是GS的特征性病理改变[7]部分肿瘤细胞之间有纤细的纤维性组织穿插也是其特点之一。

3.1.3免疫组化在髓细胞相关标记中，MPO高度敏感和特异，被认为是识别GS最有帮助的标记物；其他常表达的标记有CD43、溶菌酶和CD68，但系别特异性差；CD68是髓细胞原始溶酶体颗粒的重要成分，是髓细胞敏感的标记物，尤其在分化不成熟的髓细胞中阳性而淋巴细胞为阴性；氯醋酸酯酶对髓系增生性疾病的诊断及鉴别诊断也有一定的辅助作用。大约一半病例表达CD34，而CD117的表达更常见。当发现起源未定的未分化小细胞肿瘤CD43阳性，而其余T细胞和B细胞相关抗原表达阴性时，应考虑到GS，再加标MPO、CD117及氯醋酸酯酶，如阳性即可确诊。本例MPO、CD34、D117、CD15均阳性，支持髓系肉瘤。Ki67阳性率40%～60%，提示有较高的核分裂活性。

3.2　鉴别诊断

乳腺GS的镜下形态很容易和如下恶性肿瘤混淆，极易造成误诊。①乳腺浸润性小叶癌：两者均可形成单行列兵样或靶环状排列，浸润性小叶癌大体灰白色，无绿色；镜下瘤细胞核小较深染，并可见小叶原位癌，有时可见印戒样细胞，癌细胞CK、CK7阳性，常ER、PR阳性，MPO阴性。②非霍奇金恶性淋巴瘤：乳腺GS要与以下4种类型淋巴瘤鉴别：粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞性淋巴瘤。淋巴瘤表达LCA及相应的B或T细胞标记，而MPO阴性，结合每种淋巴瘤的特有的临床病理特征可鉴别。③其他小细胞性恶性肿如PNET/EWS、小细胞癌、恶性黑色素瘤、胚胎性横纹肌肉瘤等，均需要结合相应的病理形态特征和免疫组化予以鉴别。

3.3　发病机制

本病病因和发病机制不明。GS的发病机制可能与白血病一致，在儿童的发病频率可能与t(8；21)、inv(16)和11q23易位的亚型有关，因为这些AML在年轻患者中相对较为常见[10]。

3.4　治疗与预后

现公认的治疗方法是联合化疗、手术切除、放疗和骨髓移植的全身综合治疗。根据患者的不同情况采取个体化治疗，高强度的化疗。尽管放疗对部分肿瘤具有很大的敏感性，但是并不能延缓原发性GS向AML的转化和改善预后，说明原发性GS是1种全身性疾病，需要进行全身治疗。Takeda等[10]报道如果未接受正规治疗，几乎50%以上的非白血病性GS患者都会发展为AML，时间为5.4～22个月，极少数患者可不转化为白血病。对于孤立性GS也要采用全身系统化疗，有报道呈若局部孤立性GS不予治疗几乎都会进展为AML。如果采用与治疗AML相同的方案(蒽环类联合Ara-C)者将会获得较长的生存期，并会延缓GS白血病的发生[7]。外科手术的疗效仍有争议。

GS的预后差。李吉满[11]曾报道，孤立性髓系肉瘤患者的生存时间较骨髓疾病相关性GS长，GS患者的平均生存时间是2.5～22个月。Breccia等[12]观察，孤立性GS从诊断到发现髓内髓系疾病为2～44个月，平均5个月。有报道GS诊断到发现髓内髓系疾病的最长间隔为9年[13]，因此有必要对GS患者进行长期随访，注意监测骨髓像和血像，必要时多部位骨髓穿刺。早期确诊和早期全身的系统化疗是提高生存率的关键。本例患者外周血和骨髓穿刺均未发现异型幼稚造血细胞，符合乳腺原发孤立性GS，左侧乳房全切术后未进行局部放疗、系统化疗或异基因造血干细胞移植。电话随访患者8个月，复查乳腺B超无复发，一般情况良好，病情无进展，目前仍在随访中。

参考文献

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[9]陈刚，李小秋主译.血液病理学〔M〕.北京:北京科学技术出版社,2013,12:795-797.

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[12]Breccia M,Mandelli F,Petti MC.Clinico-pathological characteristics of myeloid sarcoma at diagnosis and during follow-up:report of 12 cases from a single institution〔J〕.Leuk Res,2004,28(11):1165-1169.

[13]Meis JM,Butler JJ,Osborne BM,et al.Granulocytic sarcoma in nonleukemic patients〔J〕.Cancer,1986,58(12):2697-2709.

(编辑：吴小红)

Clinicopathological Features of Primary Granulocytic Sarcoma of Breast

WANGZhigan,ZHUDemao,ZHOUHuashan,etal.ChangshaCentralHospital,Changsha,410004

【Abstract】ObjectiveTo study the clinicopathological features,immunophenotypes,differential diagnosis,therapy and prognosis of primary granulocytic sarcoma of breast.MethodsThe clinicopathological data of 1 case was retrospectively analyzed.ResultsThe patient was a woman of reproductive age,25 years old,who presented with painless lumps in left breast by accident and was hospitalized.Histology showed that the tumor comprised multiple-shaped primordial cells,and medium-sized tumor cells infiltrate troma diffusely.Childish eosinophils can be seen among them.The tumor cell’s cytoplasm was pink and granular,and nuclei was offset,folding,kidney-shaped or irregular.The chromatin was fine and clear,and lack nucleoli.The nuclear mitosis was found easily.Immunohistochemically,tumor cells were positive for MPO,CD34,CD117,CD15,CD99,CD56,TIA1 and S100 protein.Partly positive for LCA,CD45RO and PAX-5,and Ki-67 index range from 40% to 60%.Other antibodies were negative.ConclusionGranulocytic sarcoma of breast is a rare tumor with poor prognosis.Histologically,it should be distinguished from lobular carcinoma of breast,non-Hodgkin’s lymphoma and other malignent small cell tumors.

【Key words】Breast;Granulocytic sarcoma;Clinicopathology;Immunohistochemistry;Therapy;Prognosis

(收稿日期2015-03-24修回日期 2015-09-22)

中图分类号：R737.9

文献标识码：A

文章编号：1001-5930(2016)02-0306-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.02.040