SOX在胃肠及头颈部肿瘤中的作用研究进展



·综述与讲座·

SOX在胃肠及头颈部肿瘤中的作用研究进展

李舟蕾综述任艳鑫李晓江审校

作者单位：650118 昆明医科大学第三附属医院

关键词：SOX基因；胃肿瘤；结直肠肿瘤；头颈部肿瘤

SOX(sry-related high-mobility-group box)基因家族均含有1个编码79个氨基酸的保守序列，包括A～J共10个不同的亚组，其编码的蛋白即SOX蛋白，属于高迁移率超家族的DNA结合蛋白，其在性别分化、神经系统发育、骨组织发育、晶状体发育、血细胞生成等多种胚胎发育过程中发挥着重要作用[1]。近年有关SOX基因与肿瘤关系的研究有大量报道，综述如下。

1SOX在胃癌发生发展中的作用

近来研究表明，SOX2、SOX9、SOX4、SOX18等参与胃癌的发生发展。以往研究认为，SOX2基因和蛋白表达于正常胃黏膜[2]。孔庆元等[3]研究发现，胃癌患者SOX2的阳性表达率为71.67%，明显低于正常胃黏膜组织的95.00%(P<0.05)，且SOX2的阳性表达与肿瘤组织学类型、分化程度、浸润深度、淋巴结是否转移以及TNM分期有显著关系(P均<0.05)，故检测SOX2的表达可作为胃癌的早期诊断依据，但具体机制仍未被完全阐明。Otsubo等[2]发现，miR-126直接靶向抑制SOX2的表达，可以使SOX2表达下调，而促进胃癌的发生。在另一项研究中，Matsuoka等[4]则发现，SOX2过表达于胃癌组织，与SOX2阴性表达的胃癌相比，SOX2阳性表达的胃癌具有强的浸润力，更晚的TNM分期及更差的预后。SOX2在胃癌发病中的作用，虽然有所争议，但Wang等[5]的最新研究发现，SOX2在正常胃黏膜组织中高表达，且在正常胃黏膜组织向浸润性胃癌的发展过程中逐渐减少。研究结果显示，低表达SOX2的患者具有更大体积的肿瘤(P=0.032)、更深的肿瘤浸润(P=0.023)、更晚的分期(P=0.008)和更高的淋巴结转移率(P=0.022)。多因素分析显示，SOX2蛋白表达为胃癌的独立预后因素(P=0.01)。进一步研究结果显示，SOX2、PTEN表达同时降低的患者预后更差。因此认为，SOX2可作为预测胃癌患者预后的新的标志物和胃癌治疗的新靶点。

SOX9基因属于SOXE亚族，是目前SOX基因家族中研究最为广泛的转录因子之一。Shao等[6]通过免疫组织化学法检测SOX9蛋白在112例原发胃癌组织及70例癌旁非肿瘤组织中表达情况，研究发现70例癌旁组织中仅有5例(7.1%)，且均为低表达；而在112例胃癌组织中，94例(83.9%)出现不同程度表达，其中51例(45.5%)为SOX9高表达。在Shao等[6]的研究中还发现SOX9的表达与胃癌肿瘤的Lauren分型、浸润深度、淋巴结转移、远处转移和临床TNM分期密切相关，并且SOX9高表达患者的5年生存率显著低于SOX9低表达者(29.4% vs.49.2%,P=0.031)。这提示，胃癌组织中SOX9蛋白的表达与胃癌生长发展和侵袭转移有关，并对胃癌患者预后有影响。

其他SOX基因家族成员，如SOX4[9]、SOX18[10]均被报道参与胃癌的发生发展过程，在胃癌组织中表达高于非肿瘤组织，并可作为新的预测胃癌预后的标志物和治疗胃癌的潜在靶标。Fang等[7]采用免疫组织化学法检测核转录因子SOX4在168例胃癌患者胃组织中的表达情况，结果显示SOX4在肿瘤组织中的表达显著高于癌旁非肿瘤组织(P<0.001)，且有53.5%(90/168)的胃癌患者SOX4高表达；SOX4的表达与浸润深度(P<0.0001)、淋巴结转移(P=0.0055)、远处转(P=0.0195)、临床分期(P=0.0003)和血管浸润(P=0.0383)有关，而与患者的年龄和性别无关；与低表达SOX4的患者相比，高表达SOX4的患者具有较差的无病生存率(P=0.003)。单因素Cox回归分析显示，SOX4的过表达是判断胃癌患者预后的一个因素(P=0.004)。因此，我们推测，SOX4的高表达可能是胃癌发生发展的重要因素之一。Eom等[8]发现SOX18基因高表达于胃癌组织中，并且SOX18蛋白在胃癌患者血清中的表达明显高于健康志愿者(P=0.01)。研究还发现，SOX18并不直接表达于癌细胞中，而是表达于肿瘤基质中的梭形间质细胞内。SOX18阳性表达的胃癌患者较阴性表达的患者更易发生淋巴管浸润(P<0.001)和淋巴结转移(P=0.002)，并且具有更差的5年生存率(P=0.023)和无复发生存率(P=0.012)。这提示，SOX18表达可能是一个预测胃癌患者预后的肿瘤标志物和潜在治疗靶标。

SOX11是SOXC亚族成员之一，在胚胎的神经发育和器官发育过程中发挥重要作用。2010年SOX11首次被报道表达于造血系统恶性肿瘤中，并被证明是一种肿瘤抑制基因[9]。Qu等[9]研究发现，高表达的SOX11主要通过抑制癌细胞在体内和体外的侵袭及迁移来抑制胃癌的发生。Cox多因素回归分析显示，SOX11表达为胃癌患者提高生存率的独立预后因素(P=0.023)。这说明，高表达的SOX11可作为胃癌患者具有良好预后的预测因子。

2SOX在结直肠癌中的作用

有关SOX基因在结直肠癌预后方面的研究也有报道。Neumann等[10]采用免疫组织化学法检测114例转移性和无远处转移的右半结肠癌患者术后标本中SOX2和β-catenin蛋白表达情况，并对比分析。结果显示，SOX2的表达水平的高低与结肠癌淋巴结转移、远处转移和肿瘤组织学分级密切相关，而与肿瘤大小、性别、患者年龄无关。SOX2表达缺失者在T3～T4肿瘤中的局部、远处转移率和组织病理分级均较低。β-catenin蛋白表达与淋巴结转移、肿瘤分期、组织学分级、性别和患者年龄均无关，而仅与远处转移密切相关。而SOX2和β-catenin蛋白均阳性表达者更容易发生淋巴转移和远处转移。这提示，SOX2表达可能成为结直肠癌发生发展的预测指标之一。

3SOX在头颈部肿瘤发生发展中的作用

Tang等[11]采用组织芯片免疫组织化学法检测161例喉鳞状细胞癌组织中SOX2 的表达，并分析其表达与患者临床病理特征以及预后的相关性。结果显示，与相应的癌旁正常组织相比，SOX2高表达于喉鳞状细胞癌组织,且SOX2的表达与肿瘤T分期(P<0.001)、临床分期(P<0.001)、淋巴结转移(P=0.007)和复发(P=0.001)密切相关。单因素分析结果显示，SOX2高表达与患者总生存期密切相关(P<0.001)。多因素生存分析进一步表明，SOX2的表达是喉鳞状细胞癌患者预后的独立因素。这提示，SOX2可能参与喉鳞状细胞癌的恶性进展，并可作为判断喉癌患者预后的指标和潜在的治疗靶点。进一步研究[12]发现，SOX2主要是通过PI3K/Akt/mTOR通路诱导基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)或直接通过Wnt/β-catenin途径促进喉癌细胞的迁移和侵袭。SOX2同样也被报道在涎腺腺样囊性癌[13]、鼻咽癌[14]、舌鳞状细胞癌[15]等头颈部肿瘤中高表达，且高表达的患者多预后不良。这说明，SOX2可以作为预测头颈部肿瘤患者预后的一个指标。

与胃癌不同的是，SOX11在鼻咽癌中被认为是促癌因子。高进良等[16]采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)检测26例鼻咽癌患者和20例鼻咽炎患者的新鲜标本中SOX11mRNA的水平，结果显示，SOX11mRNA在鼻咽癌组的表达高于鼻咽炎组(3.2±0.3 μg/μl vs 2.1±0.4 μg/μl，P<0.05)。且SOX11mRNA水平与鼻咽癌T分期、临床分期、有无淋巴结转移、病理分化程度有关(P<0.05),而与患者年龄、性别及病程无相关性(P>0.05)。这提示，转录因子SOX11在鼻咽癌发生、浸润、转移的过程中可能发挥了重要作用。

总之，SOX基因的异常表达与肿瘤密切相关。一些SOX基因家族成员如SOX2、SOX4、SOX9等过表达与肿瘤的淋巴转移和远处转移密切相关，参与肿瘤的发生发展；而另一部分SOX基因家族成员如SOX7、SOX17等被证明可以抑制癌症的发展，进一步了解SOX基因家族在肿瘤中的作用机制，为肿瘤的早期诊断、临床治疗、监测癌症进展以及预后评估提供理论依据。

参考文献

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(编辑：甘艳)

(收稿日期2015-09-21修回日期 2015-12-11)

文章编号：1001-5930(2016)02-0343-02

中图分类号：R730.2

文献标识码：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.02.051

通讯作者：李晓江

基金项目：云南省卫生科技内设研究机构项目资助(编号：2012WS0035)