重症急性胰腺炎肾损伤发病机制的研究进展

贺贝贝(综述)，郭亚民(审校)

(1.青海大学研究生院2013级； 2.青海省人民医院普外科，西宁 810000)



重症急性胰腺炎肾损伤发病机制的研究进展

贺贝贝1(综述)，郭亚民2(审校)

(1.青海大学研究生院2013级； 2.青海省人民医院普外科，西宁 810000)

急性胰腺炎，重症； 肾损伤； 发病机制； 进展

急性胰腺炎(AP)是一种临床常见的急腹症，是由多种病因引起的胰酶激活，继以胰腺局部炎症反应为主要特征的疾病，近年来其发病率有所增加[1]。多数情况下，胰腺炎的临床表现仅为轻度(腹痛、恶心、呕吐等)，但约25%的患者有可能发生全身反应综合征(SIRS)，病情进一步发展，即导致发生重症急性胰腺炎(SAP)[2-3]。SAP发病急骤、病程复杂、病情凶险、病死率高，易并发多脏器功能障碍综合征(MODS)。其中，肾脏是较常见的受损器官之一，其损伤的发生率仅次于肺脏，为14%～43%，但病死率却高达71%～84%[4-5]。急性肾损伤(ARF)是SAP早期死亡的重要原因之一[6-7]。这已是整个医学界所面临的重大问题和挑战。笔者就近年来SAP相关性肾损伤发病机制的研究进展综述如下。

1 发病机制

SAP相关性肾损伤的具体发病机制目前仍未阐明。传统观念认为，SAP相关性肾损伤发生的主要原因是有效循环血量不足、血流动力学异常及微循环障碍导致肾脏功能损害[8]。有研究[9-13]表明，SAP相关性肾损伤是由炎症介质、细胞免疫因子或毒素的应激反应引起的急性肾小管细胞凋亡、内皮细胞功能紊乱和肾小管上皮细胞屏障功能丧失等多种因素所致，而不仅仅只是因为血流动力学的紊乱。此外,腹腔间隔综合征、胰腺炎相关性腹水等也是不可或缺的因素[14]。

1.1 肾素-血管紧张素系统的激活导致肾内血流动力学的改变

SAP时机体处于应急和休克状态，肾素-血管紧张素系统被激活，血液循环中血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)水平升高，强烈的缩血管作用使肾血管阻力增加、血流量减少，肾脏的滤过和吸收能力下降，肾皮质、肾髓质微循环障碍，引起肾功能的损害[15]。有研究[16]发现，胰腺组织局部存在完整而独立的肾素-血管紧张素系统。胰腺炎发生后，胰腺组织的血管内皮细胞和上皮细胞中，肾素-血管紧张素系统相关基因及合成蛋白表达明显增加；局部血管ATⅡ水平增高，使胰腺微血管痉挛、缺血，胰腺微循环障碍，加重胰腺炎的病理改变。因此，肾素-血管紧张素系统的激活和ATⅡ水平升高，导致肾脏功能的损害。

1.2 内毒素血症加重肾损害

SAP时肠道屏障功能受损、机体免疫功能下降，引起肠道菌群移位，大肠杆菌迅速生长繁殖，产生大量内毒素，是SAP后形成内毒素血症的主要因素。一方面内毒素血症促进机体释放大量炎性介质、细胞因子、蛋白酶类和氧自由基等“毒性因子”；另一方面，内毒素血症本身亦加重肾脏功能的损害。有研究[17]结果显示，急性胰腺炎大鼠造模后血浆肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)、内毒素水平、尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)呈高度正相关，说明细胞因子和内毒素血症关系密切。随着胰腺炎症病情的进展，内毒素血症参与了肾损伤的发生与发展过程，加重肾脏功能的损害[18]。

1.3 胰源性肾毒素的作用

SAP时，激肽释放酶-激肽系统被胰蛋白酶激活，释放大量的胰蛋白酶、脂肪酶、磷脂酶和弹力蛋白酶等，上述消化酶对肾脏有十分强烈的毒性作用，可损伤肾血管壁，扩张血管，增加肾血管壁的通透性，导致肾血管出血、血栓形成及循环障碍；同时消化酶还导致机体出现血液高凝状态，引起严重的微循环障碍、肾脏缺血缺氧，引起肾功能损害[19]。

1.4 炎性介质及细胞因子的作用

相关研究[20-22]已证明，SAP合并SIRS的过程中，尤其是在SAP相关性肾损伤的过程中，体内大量炎性介质、细胞因子等均起着至关重要的作用。肾脏系膜细胞可分泌多种前炎性因子(PIC),如 IL-1、IL-6、TNF和血小板活化因子(PAF)；内毒素刺激肾小管上皮细胞后也可产生多种PIC。为避免PIC等的破坏性效应，机体同时释放一些抗炎因子，如IL-4、IL-10等，下调机体最初的PIC。有研究[23]认为，SAP持续发展和形成MODS，不仅与细胞因子等炎性递质过度表达及分泌有关，而且与机体产生内源性抑制物不足有关，它们在血浆中的浓度与SAP预后、病死率呈正相关；在SAP发生时这些物质相互关联、共同参与SAP相关性肾损伤的发生及向急性肾损伤发展的过程。

1.4.1 白介素(IL)

SAP时白细胞在体内过度激活，产生大量TNF-α,并产生级联反应，诱导产生大量IL-1、IL-6、IL-18等促炎因子，作用于肾脏内皮细胞，使其血栓调节蛋白活性下降，加重肾脏缺血、缺氧及血栓形成，毛细血管通透性增高和凝血活性增加[24]；另外，这些促炎因子还促进炎症细胞、一氧化氮与氧自由基大量释放，直接损伤肾组织。

1.4.2 TNF-α

有研究[25]发现，SAP时TNF-α是最早出现的细胞因子,在SAP的发生与发展过程中起关键作用,它可诱导产生IL-6和IL-1β，促进上皮细胞和肾小球内皮细胞合成内皮素-1；内皮素-1强烈收缩肾血管，同时作用于内皮细胞使其血栓调节蛋白活性下降，加重肾缺血、缺氧和血栓形成，还能释放大量一氧化氮、氧自由基和炎症细胞，直接损伤肾组织。

1.4.3 内皮素和一氧化氮

内皮素是强烈的缩血管活性肽，其受体主要存在于内皮细胞，它可导致肾小球的入球小动脉和出球小动脉收缩，血液中高浓度内皮素-1参与SAP相关性肾损伤的发生。同时，在内皮素作用下能刺激内皮细胞产生一氧化氮，有对抗内皮素-1强烈收缩肾血管的作用，调节血管张力。一氧化氮和一氧化氮合成酶(NOS)在肾缺血、缺氧引起肾功能损害的过程中对肾脏起保护作用，但大量的一氧化氮又能导致低血压、低灌注，有自由基损伤作用,SAP时一氧化氮也可能参与SAP相关性肾损伤的发生[26]。另有研究[27]认为，SAP时大量一氧化氮可直接损伤肾脏组织。

1.4.4 PAF

PAF是SAP病情发生发展过程中非常重要的炎性递质，由血小板、白细胞和微血管内皮细胞等产生，具有激活中性粒细胞、收缩血管和诱发内毒素血症等的作用。AP时胰腺、血清和腹腔渗出液体中的PAF含量明显升高，给家兔静脉注射PAF可诱发形成SAP，PAF拮抗剂可以降低某些实验性胰腺炎的严重程度，上述结果说明PAF参与了AP疾病的发展过程[28-29]。

1.4.5 前列环素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)

PGI2和TXA2是一对有相互拮抗作用的生物活性物质。PGI2能扩张血管，增加肾脏血流量及肾小球滤过率，还有利钠、利尿和抗血小板聚集作用；TXA2是强烈的血管收缩剂，同时它还是血小板凝集剂，可造成微循环障碍，导致肾脏组织缺血、缺氧及坏死[14]。有研究发现，SAP时血浆及肾组织中TXA2水平明显升高，与肾损害的严重程度呈正相关[30]。SAP的动物实验模型证实，应用PGI2类似物和TXA2合成抑制剂能减轻肾脏组织的病理改变[31]。

1.4.6 核因子-κB(NF-κB)

在SAP相关性肾脏损伤的过程中，NF-κB是一类参与炎性分子表达调控的转录因子。NF-κB被激活高表达启动和调节多种炎性介质基因的转录，与TNF-α、IL-6等其他致炎因子共同引起炎症级联反应[20]，损伤脏器的结构和功能，产生SIRS、MODS等病理生理学变化[32-34]。NF-κB在SAP的肾脏等多脏器损伤中起到非常重要的作用。

2 SAP相关性腹水

SAP时产生大量胰腺炎相关性腹水，其中的腹膜巨噬细胞和弹性蛋白酶生成多种毒性细胞因子，这些毒性细胞因子通过腹膜吸收入血，造成肾脏功能损害。程宝泉等[9]研究发现，肾细胞的过度凋亡与血清、腹水中的TNF-α升高及肾细胞大量分泌TNF-α有关，SAP相关性腹水对肾的直接损伤可能比血清更严重。也有研究[35]发现，SAP相关性肾损伤与腹水中血管活性物质或非蛋白酶类的肾毒性物质有关。

3 其他机制

SAP时大量组织液和炎性渗液进入第三间隙[36],导致血容量减少，甚至发生休克。同时酸性代谢产物增加，酸中毒引起高钾血症、水电解质酸碱平衡紊乱，使肾血管收缩、肾组织缺血缺氧，进一步加重肾脏损害；另外，由于肾脏与胰腺在解剖上的相邻关系，胰腺及其周围炎性渗出常常累及肾脏。有研究[36]发现，凋亡在急性肾损伤的过程中也起着不容忽视的作用，但凋亡在损伤肾小管过程中的作用仍存在有争议。此外,腹腔高压、腹腔间隔室综合征、免疫复合物的形成，胰腺、肾脏、腹水内激发受体-1(TREM-1)的增高，对肾损伤也起到重要的作用。

4 展望

关于SAP的病因众多，观点不一，但各种因素共同作用最终导致肾功能损害，进一步导致肾功能衰竭。本研究通过对SAP相关肾损伤机制的探索和研究，能更好地指导临床预防和治疗SAP。虽然SAP相关肾损伤的研究已经取得了较大的进步，但其具体机制尚未明确，仍需继续努力探索，对其有更深入的认识，进一步提高SAP相关肾损伤的防治水平。

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(责任编辑：周丽萍)

2015-11-11

郭亚民，主任医师，E-mail：gym135@yeah.net。

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1009-8194(2016)04-0101-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.04.040