过敏性休克诊断方法研究进展

黄建伟( 综述 )，许小明( 审校 )

(南昌大学基础医学院法医学教研室， 南昌 330006 )



过敏性休克诊断方法研究进展

黄建伟( 综述 )，许小明( 审校 )

(南昌大学基础医学院法医学教研室， 南昌 330006 )

过敏性休克发病急骤，难以预见，成为近年来引起医疗纠纷的重要原因之一。客观、科学、严谨和准确的法医学鉴定至关重要。当前过敏性休克死亡的法医学诊断主要是在排除其他疾病的基础上结合死者的病史、临床表现、组织病理学观察和生化指标检测做出诊断。由于过敏性休克临床表现和病理学形态没有特异性，也缺乏特异性的生化指标，过敏性休克的法医学鉴定仍然是一大难题。本文通过探讨过敏性休克的发生机制，对目前过敏性休克诊断的研究进展进行综述，并对下一步的研究作出展望。

过敏性休克； 法医病理学； 诊断方法； 生化指标

过敏性休克(anaphylacticshock)是由特异性过敏原作用于致敏机体而引起的主要经IgE介导的Ι型变态反应，通常为人体对某些食物、毒液或药品过敏而产生的一种强烈的多脏器累及症群。过敏性休克发病急骤，难以预见，往往因循环衰竭而迅速进入休克状态，如不及时抢救，常在5～10min内死亡。过敏性休克是引起医疗纠纷的重要原因之一，在医疗纠纷中约占10%并在逐年增加。因此，客观、科学、严谨和准确的法医学鉴定至关重要。当前过敏性休克死亡的法医学诊断主要是在排除其他疾病基础上并结合死者的病史、临床表现、组织病理学观察和生化指标检测做出诊断。

由于过敏性休克临床表现和病理学形态没有特异性，也缺乏特异性的生化指标，过敏性休克的法医学鉴定仍然是一大难题。所以，进一步研究各项指标在该反应过程中演变趋势，寻找特异度和灵敏度更高的实验室检测方法，对于过敏性休克的辅助诊断具有重要意义。现将过敏性休克诊断的研究进展综述如下。

1　临床表现

过敏性休克首先要依靠临床诊断。通过了解患者起病时的症状，近期用药史、进食情况和过敏史，通常都能得重要的信息，再结合皮肤、胃肠道、心血管和呼吸系统等的表现基本可以做出初步的判断[1]。皮肤和黏膜相关反应、荨麻疹反应、血管性水肿、瘙痒、流鼻涕及结膜炎在过敏患者的症状中占很高比例(70%～98%)[2-5]，没有皮肤和黏膜损害的过敏反应也有报道[6]。直接的胃肠道反应也较为常见[7-8]，在儿童患者中以腹痛和呕吐为主[9-10]。心血管症状往往迅速导致患者休克乃至死亡[1],以声门水肿和哮喘为主的呼吸系统表现则是导致食物引起的过敏性休克的死亡主因[11-12]。

过敏性休克死亡诊断需要一个详细的死亡现场调查，包括跟患者亲属、熟人和证人面谈，或者通过医生获得过敏史、病史及死亡之前的过敏症状，目前的药物，吸毒史或酗酒史[13]。在做出过敏性休克死亡诊断之前，还要排除其他有相似症状的重大疾病以及损伤、窒息和中毒等因素。

2　组织病理学检查

通常在过敏性休克死者的解剖中无法发现显著的病理学变化[14]，目前仍没有显著的病理学特征可以用来诊断过敏性休克。过敏性休克的组织病理学检查，主要是观察非特异性的形态学改变，如喉头水肿、肺充血水肿、呼吸道黏液的阻塞、多器官淤血和嗜酸性粒细胞浸润等。有时能够发现肺气肿、内脏充血等常见的非特异性变化[15]。研究表明，过敏反应如皮疹、水肿、喉水肿、黏液堵塞气道、呼吸道黏膜和黏膜下层嗜酸粒细胞增多出现在64%的病例中[16]。

3　生化指标

过敏性休克是机体暴露于过敏原后引起的严重变态反应。致敏反应中初始接触过敏原的特定部分随着IgE的形成而发展。IgE从活化B细胞中释放出来，与位于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的表面上的IgE高亲和力受体(FcεRI受体)相结合[17-21]。当机体再次接触抗原后，过敏原-IgE-FcεRI受体结合引起细胞表面的FcεRI发生交联，包括Lyn、Syk和Fyn在内的酪氨酸激酶会被激活，参与信号级联的正负调控。由正负调控控制的钙离子内流促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放预先储备的介质包括组胺、肝素、类胰蛋白酶、胃促胰酶和肿瘤坏死因子α(TNF-α)[19-22]。肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化后还释放新合成的炎症介质如血小板活化因子(plateletactivatingfactor，PAF)、一氧化氮、TNF-α、前列腺素D2(PGD2)和脂氧合酶产物(白三烯LTC4，LTD4和LTE4)[16]、白细胞介素-4(IL-4)、IL-5、IL-13以及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。这些产物可能持续数个小时[23]。

以上是IgE介导的过敏反应机理，有研究发现另一种由IgG介导的过敏反应可以在没有肥大细胞、IgE、组胺等的参与下发生[24]。

3.1类胰蛋白酶

类胰蛋白酶是肥大细胞脱颗粒时释放的一种特异性蛋白，其半衰期长，大于1h，稳定性好。类胰蛋白酶的血清浓度已经被用来作为检测生前过敏反应的一个指标[25-27]。然而，通过检测死者血液中类胰蛋白酶来诊断过敏性死亡的可靠性已经遭到质疑，因为在其他死亡原因中如外伤和心肌梗死也可以发现类胰蛋白酶在一定程度上升高[28-29]。死者血清中类胰蛋白酶浓度的参考值很难确立[30]。早期研究曾建议以10ng·mL-1的β类胰蛋白酶浓度作为判断过敏性休克死亡的临界点[25]，Shen等[26]的研究则以11.4ng·mL-1的总类胰蛋白酶浓度作为参考值。另外，死亡时间、采样点(如心脏血与股骨头血)、溶血和创伤、延长的濒死窒息及胸外心脏按压等都可能对死后的类胰蛋白酶浓度有一定影响[27-30]。Edston等[31]的研究则建议死后α和β类胰蛋白酶检测的血清应该从股骨血液中提取，并且把正常浓度的上限设为44.3ng·mL-1。研究[13]中发现，在对14例过敏性休克死者的类胰蛋白酶检测中，有9例浓度超过了的11.4ng·mL-1，而只有3例超过了44.3ng·mL-1。可以看出，对于疑似过敏性休克死亡病例，类胰蛋白酶检测是一个有用的指标，但是诊断不能单独依赖类胰蛋白酶的检测。

3.2糜蛋白酶

糜蛋白酶也是过敏反应中肥大细胞释放的一种丝氨酸蛋白酶。Nishio等[32]的对比研究发现过敏性休克死者的血清糜蛋白酶浓度都在3～380ng·mL-1的范围，而非过敏性休克死者中只有约2%的血清糜蛋白酶浓度在3～380ng·mL-1的范围。该研究同时也发现过敏性休克死者的血清糜蛋白酶和胰蛋白酶浓度呈正相关。糜蛋白酶在血清中也是相当稳定的，所以对死者血清糜蛋白酶浓度的检测也可以为过敏性休克诊断提供参考。

3.3IgE

从过敏性反应的产生和发展机制可以看出，IgE是引起机体发生过敏性休克的核心介质。IgE即免疫球蛋白E，又称反应素或亲细胞抗体，是血清中含量最少的抗体，由两条L链和两条H链组成，高温易变性，T1/2为3d[33]。正常人血IgE的水平是其基因结构、种族、免疫状态以及环境因素综合作用的结果。有研究[25，34-35]提出过敏原特异性的血清IgE检测是确认生前过敏性发作的一种手段，据该模型，如果死亡是由于一个非致敏原因，血清总IgE应保持或接近其生前的水平。通过适当的收集和存储血清样品，血清IgE已经被证明是稳定的[36]。

已有研究[37]发现另一种由IgG介导的过敏反应，此类过敏反应并不需要IgE的参与，某些药物如生物碱、偏亚硫酸氢盐、抗菌素等，能够通过非免疫机制导致肥大细胞脱颗粒从而影响血清中IgE水平。还有研究[38]发现，在有脓毒症的外伤患者体内血清总IgE也会异常升高。

可以看出，虽然IgE具有较强稳定性，但是IgE水平的升高或降低具有非特异性，所以其诊断价值不是那么高，只能作为一种辅助检测手段。

3.4其他

Kraft等[39]的研究表明高效IgE介导的肥大细胞脱颗粒需要CD63的参与，该研究通过动物实验证明缺乏CD63会导致小鼠肥大细胞脱颗粒水平显著下降，从而使体内急性过敏反应降低。国内研究[40]也通过流式细胞仪分析CD63的表达来确定嗜碱性粒细胞活化情况，CD63有望成为一个新的补充指标。

有研究[41]通过观察PGD2、羟羧肽酶A3(carboxypeptidaseA3，CPA3)和PAF在过敏性休克死亡豚鼠体内随时间的变化规律，发现豚鼠体内PGD2、CPA3和PAF含量在过敏性休克死亡后1h内监测均较对照组明显升高，但死后12、24h仅PAF含量仍明显高于对照组，说明PAF对于过敏性休克死亡诊断的参考价值较PGD2、CPA3高。

某些白细胞介素，如IL-4、IL-10、IL-5、IL-13等也是过敏反应的参与者[42]。Gaspard等[43]研究发现青霉素过敏患者的血清中IL-4水平有升高。另外，过敏反应中血清TNF-α检测值也会升高。但是因为此类介质均参与了全身炎症反应，不具有特异性，所以很难作为过敏性休克的特异性诊断指标。

此外，P物质、白三烯(leukotrienes，LTs)、5-羟色胺(5-HT)、嗜酸性粒细胞趋化因子、血栓素B2(thromboxaneB2，TXB2)和补体C5a等也参与过敏反应，对过敏性休克的诊断具有参考价值，但其T1/2均很短，仅有几秒钟到几分钟[44]，死亡后很难及时检测，所以在法医鉴定过程中不具备可操作性。

4　小结

综上所述，过敏性休克临床表现没有特异性的症状，组织病理学上也缺少特异的病理形态学改变，用于检测的生化指标也都存在一定的局限，要想单靠任何一项指标就做出诊断是很困难的。过敏性休克死亡的法医学鉴定要在综合临床表现、病理学和生化指标的基础上，并排除其他疾病、外伤等因素才能作出诊断。下一步的研究，一是要找到具有特异性的检测指标；二是寻求结合多种检测方法和指标，形成科学有效的诊断依据；三是要对非IgE介导的过敏反应做进一步的研究。

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(责任编辑：况荣华)

ResearchProgressinDiagnosisofAnaphylacticShock

HUANGJian-wei,XUXiao-ming

(Department of Forensic Medicine,Basic Medical College of Nanchang University,Nanchang 330006,China)

Anaphylacticshockhasanabruptonsetandishardtobeforeseen,whichhasbecomeoneoftheimportantcausesofmedicaldisputesinrecentyears.Anobjective,scientific,rigorousandaccurateforensicidentificationisessentialforanaphylacticshock.Thecurrentforensicdiagnosisofanaphylacticshockismainlybasedonthemedicalhistory,clinicalfeatures,histopathologicalobservationsandbiochemicaltestsinconjunctionwiththeexclusionofotherdiseases.Becauseofthelackofspecificclinicalmanifestations,pathologicmorphologyandbiochemicalmarkers,forensicidentificationofanaphylacticshockstillremainsamajorproblem.Inthispaper,wereviewedtherecentprogressinthepathogenesisanddiagnosisofanaphylacticshockanddiscussedtheprospectforfurtherresearch.

anaphylacticshock;forensicpathology;diagnosis;biochemicalmarker

2015-07-10

黄建伟(1984—)，男，硕士，住院医师，主要从事法医病理学的研究。

R605.971

A

1009-8194(2016)05-0101-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.05.038