苦参碱和氧化苦参碱治疗消化系统肿瘤作用机制及临床应用的研究进展

杨凌妍(综述)，范惠珍(审校)

(宜春学院a.研究生部2013级； b.附属医院消化内科，江西 宜春 336000)



苦参碱和氧化苦参碱治疗消化系统肿瘤作用机制及临床应用的研究进展

杨凌妍a(综述)，范惠珍b(审校)

(宜春学院a.研究生部2013级； b.附属医院消化内科，江西 宜春 336000)

苦参碱和氧化苦参碱是传统中药——苦参的主要活性成分之一，具有广泛的药理学活性。苦参碱和氧化苦参碱能抑制肿瘤细胞增殖、诱导周期阻滞、促进细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化、抗肿瘤新生血管形成以及抑制肿瘤侵袭和转移等，同时也能逆转肿瘤的多药耐药性，并能增强临床上常用抗肿瘤化疗药物的抗肿瘤活性。复方苦参注射液、康艾注射液能减轻消化系统肿瘤患者化疗不良反应，改善患者生存质量。为进一步了解苦参碱和氧化苦参碱治疗消化系统肿瘤的相关研究进展，文章就苦参碱和氧化苦参碱治疗消化系统肿瘤作用机制及临床应用的研究进展作一综述。

消化道肿瘤； 苦参碱； 氧化苦参碱； 作用机制； 临床应用； 抗肿瘤

clinicalapplication;antitumor

消化系统肿瘤在我国患病率及病死率均较高，并呈逐年上升趋势。中晚期消化系统肿瘤患者多已失去手术机会，治疗以放、化疗为主，不良反应较大。近年来， 植物提取物抗消化系统肿瘤作用研究受到肿瘤学者的重视，成为抗肿瘤研究的热点之一[1]。苦参碱是中药苦参的主要生物碱成分，属于四环的喹诺里西啶生物碱。有研究[2]显示，苦参碱和氧化苦参碱具有多种药理学活性，如抗病毒、抗肝纤维化、抗癌、镇痛、抗过敏及抗感染等。

苦参碱类生物碱是广泛存在于豆科植物——苦参、苦豆子及广豆根等中，这一类生物碱包含苦参碱、氧化苦参碱等。目前，有研究[2]证实，苦参碱主要是通过调控肿瘤细胞增殖、信号转化、诱导细胞凋亡、调节机体免疫力等来发挥抗肿瘤的作用，但还没有定论。氧化苦参碱也具有广泛的药理活性。有研究[3-4]表明，氧化苦参碱具有抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡的作用，而以苦参碱和氧化苦参碱为主要成分的注射液(复方苦参注射液、康艾注射液等)在临床上已广泛用于抗肿瘤治疗，但其作用机制并不明确。笔者就苦参碱和氧化苦参碱治疗消化系统肿瘤作用机制及临床应用的研究进展作一综述。

1　苦参碱和氧化苦参碱治疗消化系统肿瘤的作用机制

苦参碱体内外均具有抗肿瘤的作用，包括抑制多种肿瘤细胞的生长、诱导肿瘤细胞凋亡[5]等，同时具有改善患者恶病质状态及降低放、化疗不良反应的作用[6]。有研究[7]表明，复方苦参注射液用于中晚期肝癌、肺癌、直肠癌等治疗能取得较好的疗效，但其抗肿瘤的作用机制复杂，目前仍处于探索阶段。

1.1胃癌

苦参碱能抑制胃癌细胞株增殖、黏附和迁移，并诱导其凋亡[8]。苦参碱和氧化苦参碱可抑制人胃癌细胞株SGC-7901的DNA合成[9]。朱晓伟等[10]研究表明，苦参碱和氧化苦参碱作用人胃癌细胞株SGC-7901后，可增加G0/G1期细胞所占百分比，降低S期和G2/M期细胞百分比。郭俊等[11]研究显示，苦参碱可抑制人胃癌细胞株SGC-7901诱导的人脐静脉内皮细胞增殖和细胞迁移。崔若凡等[12]在ARK5与MMP-2及MMP-9表达的相互关系中证实，MMP-2 及MMP-9作为ARK5的下游信号分子，共同促进肿瘤的浸润和转移。胡蘅芬等[13]研究发现，氧化苦参碱能抑制人胃癌细胞株SGC-7901的HGC-1活性，且随着氧化苦参碱浓度的增加，HGC-1活性减弱越明显。有研究[14]发现，氧化苦参碱能抑制胃癌MKN-45细胞迁移，并与抑制细胞内白细胞介素-8蛋白表达水平有关。氧化苦参碱体内外均具有诱导人胃癌细胞株MGC-803的细胞凋亡作用，其机制可能与上调Bax蛋白表达和下调Bcl-2蛋白表达有关[15]。氧化苦参碱能抑制人胃癌细胞株BGC-823的生长活性，其作用机制可能与下调COX-2的蛋白表达有关[16]。以上研究均表明，苦参碱和氧化苦参碱可通过多种途径抑制胃癌细胞的生长活性，达到抗肿瘤的目的。

1.2结直肠癌

苦参碱能抑制结直肠癌细胞株的增殖，逆转肿瘤细胞产生的免疫抑制，并诱导其凋亡[17]。崔澂等[18]研究不同类别抗瘤中药制剂逆转结直肠癌NK免疫功能抑制发现，以苦参碱逆转作用最强。有研究[19-20]发现，苦参碱对裸鼠SW480-EGFP实体瘤具有明显抑瘤效应；苦参碱对人大肠癌细胞株HT29有抑制作用，其机制可能与阻滞细胞周期及诱导细胞凋亡有关；苦参碱可通过抑制人结肠癌细胞株SW1116的hTERT基因表达来抑制细胞增殖和端粒酶活性。氧化苦参碱可通过阻碍肿瘤细胞分泌转化生长因子-1、白细胞介素-10等免疫抑制分子来逆转肿瘤细胞产生的T细胞免疫抑制；氧化苦参碱能显著抑制人结肠癌细胞株lovo的细胞增殖和Bal-2mRNA、TUBAIAmRNA及其蛋白表达，同时上调OCLN蛋白表达。有学者[21]对苦参碱抑制人大肠癌细胞株HT29的细胞增殖进行研究，得出其机制可能是停滞在G0/G1期，诱导人大肠癌细胞株HT29的细胞凋亡。体内外试验均表明，苦参碱和氧化苦参碱均能影响结直肠肿瘤细胞活性，并影响其基因表达，逆转免疫抑制，从而发挥抗肿瘤的作用[22]。

1.3肝癌

有研究[23]表明，苦参碱可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化、抑制端粒酶活性、调控细胞信号转导等方式来发挥抗肿瘤效应。苦参碱可剂量依赖性地抑制人肝癌细胞株HepG2的细胞增殖[24-25]。万旭英等[26]研究证实，氧化苦参碱能抑制人肝癌细胞株SMMC-7721的细胞增殖，并呈时间与剂量依赖性；不同浓度的氧化苦参碱作用于人肝癌细胞株SMMC-7721 后，STAT3mRNA、STAT5mRNA水平均明显下调。苦参碱可通过上调IkB蛋白、Atg5蛋白及Beclinl基因表达和下调NF-kBp65蛋白、Bcl-2蛋白表达来促进肝癌细胞凋亡，提高肝癌细胞的化疗敏感性[27]。

1.4食管癌

有研究[27]表明，苦参碱可显著抑制人食管癌细胞株Eca-109的细胞增殖，诱导人食管癌细胞株Eca-109的细胞凋亡，其机制可能与上调Bax蛋白和下调Bcl-2蛋白有关。还有研究[28]表明，苦参碱抑制人食管癌细胞株Eca-109的细胞增殖和诱导其凋亡是通过抑制促凋亡蛋白BID-介导线粒体途径完成。

1.5其他肿瘤

周欢等[29]研究表明，苦参碱对人胆管癌细胞株QBC939的细胞有抑制作用。苦参碱对人胰腺癌细胞株PC-3的细胞生长呈浓度依赖性和时间依赖性，并能诱导细胞凋亡，其作用可能与抑制PC-3细胞Bcl-2mRNA、BaxmRNA表达密切相关[30]。冀润利等[31]研究发现，氧化苦参碱可通过下调MMP-2mRNA表达来抑制胰腺癌细胞侵袭和细胞转移。苦参碱可通过下调胰腺癌细胞中增殖细胞核抗原表达来抑制细胞内DNA合成与修复，导致细胞分裂失败，进而抑制细胞增殖。常城等[20]研究表明，苦参碱能抑制人胆囊癌细胞株GBC-SD的细胞增殖，诱导G1期细胞周期阻滞和细胞凋亡，降低Bcl-2蛋白表达。以上研究均表明，苦参碱和氧化苦参碱可通过多种机制来发挥抗消化系统肿瘤的作用。

2　苦参碱和氧化苦参碱在消化道肿瘤治疗中的临床应用

尽管苦参碱、氧化苦参碱的作用机制不甚明了，但其抗肿瘤效果初见端倪。有学者[32]采用复方苦参注射液联合DFC化疗方案治疗晚期胃癌，结果显示，研究组白细胞减少、消化道反应及乏力发生率显著少于对照组(P<0.05)，肝毒性也显著少于对照组(P<0.05)。朱利楠等[33]采用复方苦参注射液联合用紫杉醇加奈达铂化疗方案治疗中晚期食管癌，结果显示，治疗组化疗后临床受益率明显优于对照组(P<0.05)，对化疗引起的神经毒性及肌肉、关节疼痛有效缓解率均明显优于对照组(均P<0.05)。穆毅等[34]在观察50例中晚期食管鳞癌放疗疗效及不良反应的结果中发现，康艾注射液联合放疗组总有效率高于单纯放疗组(P<0.05)。有研究[35]表明，复方苦参注射液能减轻中、晚期结直肠癌患者化疗不良反应，改善患者生存质量。阮新建等[36]通过观察康艾注射液联合XELOX方案治疗晚期大肠癌的临床疗效，发现能明显提高患者生活质量，并减轻化疗不良反应。林增烜等[37]研究显示，肿瘤根治程度、淋巴结转移、浸润深度、病理分期、病理类型是影响直肠癌患者预后的危险因素。若要改善直肠癌患者预后，肿瘤的局部治疗至关重要。直肠癌新辅助治疗是通过术前放、化疗而实现肿瘤降期、减少复发、提高保肛率的有效手段[38]。有学者[39]比较复方苦参注射液联合同步放、化疗(卡培他滨片口服同时放疗)与单纯同步放、化疗治疗晚期直肠癌的近期疗效及不良反应，发现复方苦参注射液联合同步放、化疗治疗晚期直肠癌可提高近期疗效，减少不良反应。徐国婷[40]研究表明，复方苦参注射液对结肠癌能产生抗血管生成的作用。复方苦参注射液配合FP化疗方案治疗晚期消化道肿瘤可明显减轻化疗不良反应，提高患者对化疗的耐受力，从而提高患者生活质量[41]。

3　结语

苦参是我国常用的中药材，苦参碱和氧化苦参碱是传统中药苦参的有效成分。苦参碱和氧化苦参碱抗肿瘤作用是全面而广泛的，包括抗肿瘤增殖、诱导分化、凋亡和抗肿瘤浸润、远期转移，抑制肿瘤新生血管形成、减轻致肿瘤炎症，抑制肿瘤耐药性、增强肿瘤宿主免疫功能及肿瘤预防性化疗等。苦参碱和氧化苦参碱抗瘤谱也广，可通过多种途径发挥抗消化系统肿瘤的作用，包括抑制肿瘤细胞增殖、浸润、转移及诱导肿瘤细胞凋亡等。苦参碱和氧化苦参碱在临床上应用广泛，具有镇痛、止血、抗应激、抗感染、提高免疫力等作用，能有效逆转肿瘤多药耐药性，减轻放、化疗不良反应，并与其他化疗药物及放疗联合使用在临床上取得了较好的疗效，能减少肿瘤的复发、转移，提高肿瘤患者生存质量和免疫力，改善患者临床症状，降低病死率。

[1]黄赞松.姜黄素对消化系肿瘤作用的研究进展[J].时珍国医国药，2009，20(2)：383-385.

[2]王磊，李庆林.苦参碱抗肿瘤作用机制研究进展[J].安徽医药，2009，13(4)：360-362.

[3]张于人，朱金水，王小银，等.氧化苦参碱注射液联合小剂量紫杉醇对人胃癌SGC-7901细胞血管内皮生长因子及CXC趋化因子受体4表达的影响[J].中西医结合学报，2010，8(11)：1029-1035.

[4]张琼，潘平东.氧化苦参碱对人卵巢癌HO-8910细胞的作用及其机制的初步研究[J].医学信息：上旬刊，2010，23(9)：3381-3383.

[5]鲍娇琳，陆金健，陈修平，等.苦参碱与氧化苦参碱抗肿瘤作用及其机制的研究进展[J].中药新药与临床药理，2012，23(3)：369-373.

[6]吴斌，吴金荣.复方苦参注射液在中晚期恶性肿瘤化疗中的临床应用[J].浙江中医杂志，2011，46(4)：263.

[7]陈小彬.复方苦参注射液联合化疗治疗晚期消化道肿瘤临床观察[J].当代医学，2009，15(12)：59-60.

[8]覃红斌，张洁，张京伟.复方苦参注射液联合FOLFOX4化疗方案治疗晚期胃癌的作用[J].武汉大学学报：医学版，2012，33(2)：215-218.

[9]吴红彦，荣倩倩，李海龙，等.当归贝母苦参丸含药血清对胃癌细胞SGC-7901抑制作用机制的研究[J].中国实验方剂学杂志，2016，22(2)：137-141.

[10]朱晓伟，宝金荣，布仁.苦参碱和氧化苦参碱抗肿瘤作用机制研究进展[J].化学试剂，2010，32(1)：32-36.

[11]郭俊，殷娟，宋书红，等.苦参碱对胃癌细胞培养基上清液诱导的人脐静脉内皮细胞增殖及迁移的抑制作用[J].现代肿瘤医学，2010，18(12)：2318-2320.

[12]崔若凡，张宝刚，姬静，等.ARK5、MMP-2和MMP-9在胃癌中的表达及与侵袭转移的关系[J].实用医学杂志，2012，28(7)：1073-1076.

[13]胡蘅芬，廖爱军.氧化苦参碱对人胃癌SGC-7901细胞hGC-1的影响研究[J].医学信息，2012，25(8)：69.

[14]李晓红，张铁民.氧化苦参碱抑制MKN-45细胞迁移及其机制的研究[J].实用医学杂志，2013，29(1)：28-30.

[15]刘粉霞，徐玉芳，朱艳琴.FCM检测氧化苦参碱对人胃癌细胞BCL-2/BAX表达的影响[J].中外健康文摘，2011，8(36)：50-52.

[16]杨伟，摆茹.氧化苦参碱对人胃癌细胞BGC-823生长活性和环氧合酶-2表达的影响[J].宁夏医学杂志，2012，34(11)：1076-1078.

[17]邱景山，康健.苦参碱诱导肿瘤细胞凋亡的研究进展[J].辽宁医学杂志，2007，21(2)：117-119.

[18]崔澂，李保红，王润田，等.不同类别抗瘤中药制剂逆转结直肠癌NK免疫功能抑制的比较研究[J].白求恩军医学院学报，2010，8(2)：86-88.

[19]王晓燕，梁磊，谢林英，等.苦参碱的体内抑瘤作用及机制研究[J].时珍国医国药，2013，24(4)：831-832.

[20]常城，饶德利，邱晓明，等.苦参碱对人结肠癌HT29细胞生长抑制作用的实验研究[J].中国中西医结合杂志，2014，34(1)：62-65.

[21]刘劲松，李丽萍，刘俊.复方苦参注射液联合化疗治疗对结直肠癌患者血清血管内皮生长因子的影响[J].中国老年学杂志，2014，34(2)：333-334.

[22]崔澂，张宇辉，支国成，等.不同类型中药制剂逆转结直肠癌T细胞免疫抑制及其靶分子的比较研究[J].免疫学杂志，2011，27(11)：973-978.

[23]李军，司维柯，赵宸，等.苦参碱与氧化苦参碱影响荷瘤小鼠肿瘤生长及其免疫调节作用的研究[J].重庆医学，2011，40(27)：2719-2721.

[24]QinXG，HuaZ，ShuangW，etal.EffectsofmatrineonHepG2cellproliferationandexpressionoftumorrelevantproteinsinvitro[J].PharmBiol，2010，48(3)：275-281.

[25]ZhangJQ，LiYM，LiuT，etal.AntitumoreffectofmatrineinhumanhepatomaG2cellsbyinducingapoptosisandautophagy[J].WorldJGastroenterol，2010，16(34)：4281-4290.

[26]万旭英，罗明，贺平，等.苦参碱和氧化苦参碱体外对人肝癌细胞的诱导分化作用[J].中国药理学通报，2009，25(7)：977-979.

[27]韩凌，彭燕，孙静，等.氧化苦参碱对LoVo细胞Bcl-2、OCLN、TUBA1AmRNA表达的影响[J].重庆医学，2012，41(18)：1805-1807，1897，1780.

[28]雷佳红，蒋红，刘素兰，等.苦参碱对EC109肿瘤细胞增殖的影响[J].检验医学与临床，2012，9(2)：129-130.

[29]周欢，雷宇，梁凯，等.苦参碱对人胆管癌细胞系QBC939增殖及凋亡的影响及其机制[J].广西医学，2015，37(8)：1065-1068.

[30]WangQ，DuH，GengG，etal.MatrineinhibitsproliferationandinducesapoptosisviaBID-mediatedmitochondrialpathwayinesophagealcancercells[J].MolBiolRep，2014，41(5)：3009-3020.

[31]冀润利，夏时海，李飞，等.氧化苦参碱对人胰腺癌细胞血管内皮生长因子表达的影响[J].世界华人消化杂志，2010，18(32)：3402-3406.

[32]陆彬彬，王朝霞，王娟，等.复方苦参注射液对术后胃癌DFC方案辅助治疗毒副反应的影响[J].中国医药科学，2011，1(16)：12-13，20.

[33]朱利楠，樊青霞.复方苦参注射液在中晚期食管鳞癌化疗中的作用分析[J].中国肿瘤临床与康复，2011，18(3)：278-279.

[34]穆毅，阮有民，周进.康艾注射液联合放射治疗中晚期食管癌50例临床观察[J].中医药导报，2012，18(11)：35-37.

[35]李桂圆，易升明.复方苦参注射液治疗中晚期结直肠癌的临床观察[J].中国药房，2011，22(8)：720-723.

[36]阮新建，刘畅，韦丽丽.康艾注射液联合XELOX方案治疗晚期大肠癌疗效观察.现代中西医结合杂志[J].2014，23(18)：1983-1985.

[37]林增烜，林长国，周腾攀，等.30例腹腔镜结直肠癌术中使用电凝钩的体会[J].江西医药，2012，47(10)：867-868.

[38]谌祖建，黎坤，朱胜昌，等.腹腔镜与开腹全直肠膜切除术治疗直肠癌临床分析[J].江西医药，2011，46(1)：23-25.

[39]刘武，程晓磊，董凡，等.复方苦参注射液联合同步放化疗治疗局部晚期直肠癌的临床研究[J].天津药学，2014，26(3)：33-36.

[40]徐国婷.苦参碱联合热疗抗血管生成作用的实验研究[J].江西中医学院学报，2010，22(4)：60-63.

[41]徐俊林.复方苦参注射液辅助化疗治疗晚期消化道肿瘤的疗效观察[J].中国医院用药评价与分析，2011，11(3)：258-260.

(责任编辑：胡炜华)

ProgressinResearchonActionMechanismsandClinicalApplicationofMatrineandOxymatrineinTreatmentofGastrointestinalTumors

YANGLing-yana，FANHui-zhenb

(a.2013 Grade of Graduate Department；b.Department of Gastroenterology of the Affiliated Hospital,Yichun College,Yichun 336000，China)

Matrineandoxymatrine,themainactiveingredientsofSophoraflavescens,possessawiderangeofpharmacologicalactivities,includinginhibitingtumorproliferation,invasion,metastasisandneovascularization,inducingtumorcellcyclearrestanddifferentiation,andpromotingtumorcellapoptosis.Inaddition,matrineandoxymatrinecanreversethemultidrugresistanceandenhancetheanti-tumoractivitiesofchemotherapeuticdrugscommonlyusedinclinicalpractice.CompoundmatrineinjectionandKang’aiinjectioncanreducethechemotherapysideeffectsandimprovethequalityoflifeinpatientswithgastrointestinaltumors.Thisarticlereviewstheprogressinresearchonactionmechanismsandclinicalapplicationofmatrineandoxymatrineinthetreatmentofgastrointestinaltumors.

gastrointestinaltumors;matrine;oxymatrine;actionmechanisms;

2015-09-14

国家自然科学基金(81360606)

杨凌妍(1990—)，女，硕士研究生，初级药师，主要从事消化系统的临床药理学研究。

R735；R28；R96

A

1009-8194(2016)05-0097-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.05.037