他汀类药物治疗阿尔茨海默病的作用机制研究进展

李扬娜，马丽娜，王思翔，熊 李，曾红梅

(南昌大学a.研究生院医学部2014级； b.研究生院医学部2013级； c.研究生院医学部2016级； d.第二附属医院神经内科，南昌 330006)

他汀类药物治疗阿尔茨海默病的作用机制研究进展

李扬娜a，马丽娜b，王思翔c，熊 李a，曾红梅d

(南昌大学a.研究生院医学部2014级； b.研究生院医学部2013级； c.研究生院医学部2016级； d.第二附属医院神经内科，南昌 330006)

阿尔茨海默病； 他汀类药物； β淀粉样蛋白； 24S-羟基胆固醇； 载脂蛋白E； 神经受体

随着我国快速进入老龄化社会,痴呆的发病率越来越高，目前我国痴呆患者已超过600万，给社会和家庭带来了沉重的负担。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年期痴呆中最常见的一种类型[1]，约占2/3。AD是一种慢性神经系统退行性疾病，其主要病理特征是患者脑内出现区域性神经元丧失、老年斑形成和神经纤维缠结等病理改变。而他汀类药物在心脑血管疾病一、二级预防中的重要作用已毋庸置疑,其对AD的防治作用也逐渐受到重视。血清胆固醇升高、载脂蛋白E等位基因变化及胆固醇对β淀粉样蛋白(Aβ)代谢的调节作用异常等，均对AD的发病产生影响。其中，胆固醇代谢在AD的发生过程中起着重要作用,AD的神经化学和神经病理学改变与Aβ有着密切关系,而Aβ的形成和消除可能受着胆固醇调节，而胆固醇在Aβ产生和异常沉积过程中具有重要调节作用，并且高的胆固醇水平使淀粉样斑块沉积增加，降低胆固醇的药物尤其是他汀类可逆转此种病理变化[2]。他汀类药物是胆固醇生物合成限速酶羟甲基戊二酰辅A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，能够有效地降低血浆中的胆固醇含量，是治疗高胆固醇血症的一线药物，对AD具有一定的防治作用。本文将近年他汀类药物治疗AD作用机制的研究综述如下。

1 AD的病理病机概述

目前普遍认为AD的发病是一个多因素致病的复杂病理过程，遗传因素、环境因素均参与了AD的发病。有研究[3]认为A(aging)脑老化、B(Aβ)、C(channel)神经递质受体通道三者相互作用、相互关联、相互制约导致AD的发病。其中，Aβ是所有因素导致AD的共同途径，在AD的发病中起着至关重要的启动作用，其他的病理改变如神经原纤维缠结(NFT)、神经元丢失等均系Aβ的沉积及失衡所引发。另外，基因突变、递质代谢异常、炎症、氧化应激、自由基损伤以及血管性病变等因素可导致β-淀粉样蛋白前体APP的异常裂解和代谢，使Aβ生成增多和异常沉积，Aβ异常沉积可形成神经炎性斑，并诱导神经元死亡；皮层、基底前脑、脑干的神经元死亡引起记忆力下降、语言障碍、失写、失认、失算、失定向以及精神行为障碍[4]。

2 他汀类药物对AD的作用

2.1 他汀类药物可降低Aβ的水平

2.1.1 通过降低胆固醇减少Aβ形成

他汀类药物是胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的特异性抑制剂，它能通过抑制HMG-CoA的活性，阻断甲羟戊酸合成，降低细胞内的胆固醇含量，上调肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体基因的表达，加速血循环低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的吸收，最终减少血总胆固醇(TG)和LDL-C的水平。有研究[5]证明，高胆固醇血症者更易患AD。老年斑的核心物质是Aβ，Aβ的生成与许多因素有关，其中高胆固醇是一个重要因素，血液中胆固醇越高，脑内Aβ斑块数量亦越多。他汀类药物可通过降低胆固醇而有效减少AD患者的Aβ水平。Griffin等[6]研究认为他汀类药物可以显著减少Aβ的沉积，并降低Aβ的合成。Reuter等[7]用阿托伐他汀治疗脑淀粉样血管病小鼠，磁共振成像观察小鼠脑微量出血及APP情况，发现Aβ含量明显降低。李晓晴等[8]发现，阿托伐他汀和辛伐他汀均能够显著减少细胞内Aβ沉积，ELISA和Western blot实验显示，Aβ随着他汀类药物浓度的增加或作用时间的延长而明显减少，认为他汀类药物的作用与浓度和时间有密切关系。Kou等[9]研究表明，细胞内高胆固醇水平可使β分泌酶结构中成熟低聚糖的糖基化作用减弱，而阿托伐他汀则可使该作用增强，从而减弱β分泌酶的作用。Simons等[10]在对44例AD患者随机、安慰剂对照和双盲研究中，观察他汀类药物是否能降低胆固醇代谢物及脑脊液中Aβ的水平，每例患者分别给予辛伐他汀或安慰剂，结果显示，辛伐他汀能降低AD患者脑脊液中Aβ40的水平。Refolo等[11]对降脂药物处理AD的Aβ表型转基因小鼠调节Aβ的水平进行了研究，发现降脂药物降低了血浆中胆固醇水平及脑部Aβ水平，且血浆胆固醇和Aβ数目显著相关，提示降低胆固醇和Aβ积累减少有关。彭富等[12]研究认为降低血脂并对动脉粥样硬化危险因素进行干预，能降低痴呆的风险，改善认知功能障碍。

2.1.2 通过非降脂机制减少Aβ形成

他汀类药物对AD的治疗并不完全依赖于降脂作用，还得益于其他多种非降脂机制。它可通过抑制异戊二烯化影响Rho/ROCK信号转导途径,进而影响APP的代谢及Aβ的沉积，对AD起到防治作用。Slosm等[13]选用辛伐他汀作用于小鼠成神经瘤细胞系N2a细胞，发现辛伐他汀可通过抑制异戊烯化水平来调节Rab1b蛋白，减少Aβ的生成。同时，辛伐他汀还可抑制Rho蛋白，加快APP中CTFs片段的降解，最终达到有效降低Aβ水平的效果。Won等[14]选用洛伐他汀作用于海马区神经细胞，发现在不影响胆固醇水平及细胞膜结构的前提下，洛伐他汀通过香叶酯焦磷酸(GGPP)依赖性途径降低β分泌酶活性和胞内APP水平，表明他汀类药物不通过降低胆固醇也可减少Aβ形成。

2.2 他汀类药物抑制载脂蛋白E的表达

在中枢神经系统中，载脂蛋白E(ApoE)主要是由星形细胞和胶质细胞合成并分泌，是AD重要的危险因素和遗传标志之一。而抑制ApoE的表达和生成则可能成为AD治疗的一个新途径。马兴荣等[15]发现阿托伐他汀对1-Aβ40诱导AD大鼠模型的学习记忆能力有明显提高，其作用机制与抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)、胆碱乙酰转移酶(ChAT)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)活性有关，并可阻止星型胶质细胞分泌ApoE。Naidu等[16]发现ApoE与Tau蛋白的过度磷酸化有关，且可促进神经原纤维缠结(NFT)的形成，颅内星形细胞和小胶质细胞分泌ApoE需关键性蛋白的异戊二烯化，而甲羟戊酸是异戊二烯基的前体，他汀类药物通过抑制甲羟戊酸的合成，从而抑制ApoE分泌，降低中枢神经系统细胞外ApoE水平，阻止老年斑的形成，改善认知功能障碍。Sun等[17]也认为，他汀类药物能抑制甲羟戊酸的合成而抑制蛋白质的异戊二烯化，阻止ApoE分泌，降低脑内细胞外的ApoE水平，阻止老年斑的形成，从而改善AD患者的认知功能。

2.3 通过调节血管内皮功能改善脑血管功能

AD患者因血管壁内Aβ沉积，同时存在慢性脑灌注不足及大脑脉管结构改变等脑血管病变，从而引起神经变性，并导致认知能力下降。血管系统中的NO有潜在的扩血管作用，可以增加血流量，改善血管内皮细胞功能，有利于改善脑部供血，从而增加脑灌注，改善脑血管功能。他汀类药物可增加血管系统中NO的合成，抑制其氧化灭活，调节血管内皮功能，有助于改善调节脑血管功能，从而控制AD的进展。Tong[18]利用AD小鼠模型探讨辛伐他汀对血管内皮细胞的调节作用，表明他汀类药物可以恢复血管舒张功能，较好地改善脑血管功能，纠正脑灌注的不足。Cimino等[19]发现，在小鼠脑缺血模型中，他汀类药物可直接增加大脑中一氧化氮合酶(eNOS)的活力，增加脑血流量。Carod Artal[20]研究他汀类药物可通过上调内皮型eNOS的表达和活性，增加NO合成，减少NO的氧化灭活从而改善脑血管功能，缓解AD症状。Takayama等[21]研究还原型辅酶(NADPH)对心力衰竭患者内皮细胞功能失调的作用，发现普伐他汀能抑制超氧阴离子的生成和NADPH的活性，增加内皮细胞eNOS的表达和活性，从而改善脑血管内皮功能。

2.4 抑制脑内24S-羟基胆固醇的产生

脑内受损或死亡神经元中的胆固醇易被胆固醇24-羟化酶催化而生成24S-羟基胆固醇，该胆固醇神经毒性较强，易诱发AD。他汀类药物既能抑制外周胆固醇的合成，还能抑制脑内24S-羟基胆固醇的产生。Serrano Pozo等[22]报道，用高剂量辛伐他汀治疗AD，表明辛伐他汀可穿过血脑屏障，可明显降低脑内24S-羟基胆固醇的生物合成。Vega等[23]还发现，用辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀治疗AD，患者血浆24S-羟基胆固醇降低21.4%，总胆固醇降低25%，显示他汀类药物能减少脑内24S-羟基胆固醇的转化。此外，Vega等[24]另一项研究发现，应用他汀类药物治疗AD患者在不同性别及多态性的胆固醇24-羟化酶条件下，其24S-羟基胆固醇及总胆固醇等均有相同程度的减少。目前，关于他汀类药物抑制24S-羟基胆固醇生成的研究还需进一步证实。

2.5 调节神经受体的作用

AD患者脑组织中一系列神经递质如谷氨酸能、多巴胺能以及胆碱能等系统均受到损害，而这些递质与认知、学习记忆功能密切相关。大脑皮质的海马及纹状体等区域存在大量的M受体，具有调节APP代谢的作用，激活广泛分布于海马区神经元中的α7烟碱型乙酰胆碱受体，可有效促进α分泌酶的活性，从而有效保护神经元。Xiu等[25]选用洛伐他汀作用于SH-SY5Y和PC12细胞，发现洛伐他汀可显著提高α7烟碱型乙酰胆碱受体的mRNA和蛋白质水平，上调细胞内aAPPs的表达，说明洛伐他汀对α分泌酶活性的调节至少是部分依赖于α7受体的激活，从而使得APP代谢向着非淀粉样蛋白途径进行。当药物为1 μmol·L-1时,SH-SY5Y和PC12两株细胞中均检测不到α7受体的变，表明洛伐他汀对α7受体的调节存在着一定的浓度效应。Wang等[26]探讨辛伐他汀对毒蕈碱受体(M受体)表达的影响，辛伐他汀治疗的小鼠其前额皮层、初级运动皮层、扣带皮层、海马区、尾壳等区域中的M受体显著上调，而这些大脑区域与认知、记忆功能密切相关。该研究还从细胞水平进一步探讨了辛伐他汀对M1型受体的特异性调节作用。在SH-SY5Y细胞中，分别给予辛伐他汀后进行检测，发现M1型受体均有上调。Wang等[27]研究还发现他汀类药物对多巴胺受体及N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)同样存在着上调作用。

2.6 调节氧化应激作用

AD的病理过程尤其是在发病早期存在有氧化应激现象，可扰乱细胞膜功能，使与认知功能关系密切的胆碱能浓度下降，因此治疗AD首先应进行抗氧化应激治疗。Shobab等[28]对他汀类药物的抗氧化应激作用进行了研究，通过构建AD小鼠模型，分析应用氟伐他汀后小鼠脑内氧化应激水平及认知水平的变化。结果表明，氟伐他汀可有效缓解氧化应激对脑细胞的损害，提高小鼠认知能力水平，提示他汀类药物可抑制氧化应激反应，有较好的神经保护作用。Stepien[29]研究证实，他汀类药物可增强脑内抗氧化酶活性、减少自由基产生、抑制脂质过氧化、保护神经元。Kurinami等[30]构建AD小鼠模型，研究氟伐他汀的抗氧化作用与AD的关系，结果显示氟伐他汀能有效减少脑内Aβ的沉累，降低超氧化物量，减轻氧化应激对细胞的毒害作用，提高小鼠的认知能力水平。此外，Xiu等[25-26,31]认为，他汀类药物可通过上调M1型毒蕈碱受体和α7型烟碱受体，起到抗氧化而保护神经元的作用。Tong等[32]分析辛伐他汀对APP转基因小鼠的氧化应激影响。认为辛伐他汀不仅可以减少皮层中的Aβ，同时还可以降低皮层及血管中超氧化物染色浓度，使超氧化物歧化酶表达接近正常水平，从而起到调节氧化应激的作用。

3 小结与展望

他汀类药物给AD的治疗带来了新的希望和启示，众多的国内外学者在该领域从基础到临床均作了大量有益的研究和探索。他汀类药物对AD的药理作用机制不仅仅局限在调节脂质代谢，还可以从异戊烯化、血管功能、神经受体、氧化应激等多方面进行调节。尽管如此，他汀类药物的多效性还需要进行大样本临床实验和基础研究，以进一步寻找更多的科学依据，为今后更广泛地利用他汀类药物防治AD做好前期工作。

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(责任编辑：罗芳)

2016-10-06

曾红梅，主任医师，副教授，E-mail:zhm1209@sina.com。

R749.1

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1009-8194(2016)11-0103-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.11.041