非编码RNA与心肌重构

王建勋，高金宁，丁巍

（1.青岛大学转化医学研究院，山东青岛266021；2.青岛大学附属医院综合内科，山东青岛266021）

非编码RNA与心肌重构

王建勋1，高金宁1，丁巍2

（1.青岛大学转化医学研究院，山东青岛266021；2.青岛大学附属医院综合内科，山东青岛266021）

非编码RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）是一类不编码蛋白质的RNA分子.相关研究表明，ncRNAs不仅参与细胞的增殖、凋亡、分化、代谢等生理过程，还参与疾病的病理过程.心肌重构（myocardial remodeling）是多种心血管疾病最主要的病理基础.已有多项研究表明，心肌重构的发生发展与ncRNAs的调控息息相关，近年来针对ncRNAs在心脏疾病方面的研究也得到了迅猛发展.对ncRNAs包括微小RNA（microRNAs，miRNAs）、长链非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）和环形RNA（circular RNAs，circRNAs）与心肌重构的最新研究进展以及作用机制进行介绍，旨在寻找新的心脏疾病治疗靶点.

非编码RNA；微小RNA；长链非编码RNA；环形RNA；心肌重构

心血管疾病是威胁人类生命健康的第一大致死原因.心肌重构（myocardial remodeling）是心肌对心功能不全的适应性变化而引发的病理性改变，与多种心脏疾病的发生发展密切相关.当心脏受到各种应激刺激诸如炎症、压力超负荷、氧化损伤、心肌梗死时会诱发心肌重构，持续发展往往导致预后不良，最终发展为心律失常、心力衰竭，甚至猝死.在心肌重构过程中心肌结构、功能和表型均发生变化，具体表现为伴有胚胎基因再表达的病理性心肌细胞肥大，心肌细胞凋亡、衰老、坏死以及心肌细胞外基质过度纤维化等.

心肌重构涉及复杂的分子机制，寻找参与心肌重构发生发展过程中的关键分子，对于阐明心肌重构的分子机理及探讨心血管疾病防治新途径具有重要意义.非编码RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）参与细胞增殖、凋亡、分化、代谢等重要的生物学过程，并且和疾病的发生、发展、治疗和诊断有着密切的联系.近年来，针对ncRNAs在心脏疾病方面的研究得到了迅猛发展，越来越多的研究结果揭示了ncRNAs参与心肌重构的发生发展过程，在心脏疾病中发挥了重要作用.本工作着重对微小RNA（microRNAs，miRNAs）、长链非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）、环形RNA（circular RNAs，circRNAs）与心肌重构的最新研究进展以及作用机制进行介绍，旨在寻找新的心脏疾病治疗靶点.

1　非编码RNA的分类与功能

非编码RNA（ncRNAs）是一类不编码蛋白质的RNA分子，直接在RNA水平发挥作用.根据结构的不同，可将其分为线形ncRNAs和环形ncRNAs［1］.对于线形ncRNAs，依其在细胞中的作用，可进一步分为结构ncRNAs和调控ncRNAs.结构ncRNAs往往为组成性表达，包括转运RNA（transfer RNAs，tRNAs）、核糖体RNA（ribosome RNAs，rRNAs）、小核RNA（small nuclear RNAs，snRNAs）和小核仁RNA（small nucleolar RNAs，snoRNAs）等；调控ncRNAs在细胞中发挥重要的调节作用，包括微小RNA、PIWI蛋白相互作用RNA（piwiinteracting RNAs，piRNAs）、小干扰RNA（small interfering RNAs，siRNAs）和长链非编码RNA等［2］.目前，关于非编码RNA在机体正常发育、生理功能和病理过程中的作用的研究主要集中于miRNAs，lncRNAs，piRNAs和circRNAs.

miRNAs是一类内源性的长度为19～23个核苷酸的单链ncRNA分子，其序列在不同物种间具有高度的保守性.miRNAs通过碱基互补与靶基因信使RNA（messenger RNAs，mRNAs）的特定位点结合，在转录后水平促进mRNAs的降解或抑制mRNAs的翻译，从而发挥其负调控基因表达的功能.通常，一个miRNA可以调控多个基因的表达，也可以几个miRNAs共同精细调控某个基因的表达.lncRNAs是一类转录本长度大于200 nt的一般不编码蛋白的RNA分子.lncRNAs具有mRNAs样结构，有些具有poly（A）尾巴，在分化过程中具有动态的表达模式和不同的剪接方式.与编码基因相比，lncRNAs序列保守性和表达量更低［3］.lncRNAs能够在表观遗传修饰、转录以及转录后调控等水平发挥其生物学功能，还能调节蛋白质的定位与功能［4-7］.circRNAs是一类由外显子反向剪接成环或内含子套索来源的RNA.由于circRNAs具有封闭环状结构，使其不受RNA外切酶的影响，表达较为稳定，并且具有组织和不同发育阶段的表达特异性［8］.circRNAs可以通过竞争性内源RNA（competing endogenous RNAs，ceRNAs）机制发挥调控功能，即在细胞中起到miRNAs海绵（miRNAs sponge）的作用［9］.此外，circRNAs也可以调控前体mRNA（pre-mRNA）的线性剪接竞争以及亲本基因（parental gene）的转录等［10-11］.piRNAs是一类长度约为24～30 nt的小RNA.对于piRNAs的研究尚处于起步阶段，已有研究发现piRNAs主要在生殖细胞中通过与PIWI蛋白家族成员相结合形成复合体调控基因的沉默途径［12］.

2　miRNAs与心肌重构

近年来，miRNAs一直是生命科学研究中的热点，也是研究最为广泛的一类非编码RNA.目前，在人类基因组中已鉴定出2 000多种miRNAs，参与调控50%以上基因的表达［13］. miRNAs在维持细胞稳态的几乎所有方面均发挥着重要的作用，而miRNAs的失调会导致大量疾病的发生［14］，包括各种心脏疾病的病理过程［15-16］.

心脏在长期负荷过重、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）等刺激下可诱发心肌肥厚与纤维化等心肌重构病理过程，伴随着心脏胚胎基因的再表达及基因表达的改变.至今已发现了很多参与调控心肌肥厚与纤维化的miRNAs分子.Olson课题组最早发现由α-MHC（肌球蛋白重链，myosin heavy chain）基因内含子编码的心脏特异性miR-208在压力引起的心肌肥厚与纤维化时表达异常，且伴随着MHC基因由成体亚型（α-MHC）向胚胎亚型（β-MHC）的转变.敲除miR-208能够抑制主动脉缩窄引发的心肌肥厚［17］.另一个早期研究显示，miR-133具有抗心肌肥厚的功能，在压力负荷诱导心肌肥厚过程中miR-133表达下调，过表达miR-133能够显著抑制心肌肥厚，而这种作用是通过抑制其靶基因RhoA，Cdc42和Nelf-A/WHSC2的表达实现的［18］.miR-29是目前研究较为透彻的抗心肌纤维化因子.Van Rooij等［19］发现在应激状态下miR-29表达量显著降低，使得其作用的靶基因如胶原蛋白、弹力蛋白、原纤维蛋白等细胞外基质蛋白的合成增加，从而促进了心肌纤维化的进程.过表达miR-29能够抑制胶原蛋白的合成从而抵抗心肌纤维化.此外，miR-1［20］，miR-21［21］，miR-30［22］，miR-34［23］，miR-101［24-25］，miR-155［26］，miR-206［27］，miR-212/132［28］，miR-541［29］，miR-489［30］等也被证实能够通过多种作用机制来调节心肌重构，并且涉及复杂的信号转导通路，其中一个非常重要的通路就是钙调神经磷酸酶-活化T细胞核因子（calcineurin-nuclear factor of activated T cells，calcineurin-NFAT）通路，当心肌细胞受到应激刺激后可激活钙离子通道引起细胞内Ca2+浓度的升高，随后被激活的钙调蛋白依赖性的钙调神经磷酸酶对位于胞质内的转录因子NFAT去磷酸化，活化的NFAT入核后激活一系列相关基因的转录，抑制calcineurin信号通路能够显著抑制心肌重构［31-32］.其他调节心肌重构的信号通路还包括磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）、酪氨酸激酶-信号转导与转录激活因子（Janus kinase-signal transducers and activators of transcription，JAK-STAT）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）等［33-34］.

本课题组的研究表明，在异丙肾上腺素（isoproterenol，Iso）和醛固酮（aldosterone，Aldo）诱导的心肌肥厚发生发展过程中，miR-23a受到Calcinurin/NFAT3的调控表达升高，上调miR-23a能够靶向抑制抗肥大因子肌肉指环蛋白1（muscle-specific RING finger protein 1，MuRF1）的表达.在动物模型中，抑制内源性的miR-23a能够有效降低Iso和Aldo诱发的心肌肥厚［35］.而miR-9起到负性调节的作用，通过靶向抑制心肌蛋白（myocardin）基因的表达来抑制心肌肥厚过程的进展［36］.

本课题组研究发现miRNA能够通过参与调控心肌细胞死亡，在缺血损伤诱导的心肌重构中发挥作用.心肌细胞死亡是很多心血管疾病的细胞学基础，抑制心肌细胞死亡能够改善心脏功能.本课题组还发现，当心肌缺氧和小鼠心肌缺血时，miR-499能够靶向抑制Calcinurin催化亚基（CnA）的α和β两种亚型，进而抑制Calcinurin介导的线粒体分裂动力相关蛋白1（dynamin related protein 1，Drp1）的去磷酸化，减少线粒体中Drp1的积聚，抑制Drp1介导的线粒体分裂，从而保护心肌细胞免于凋亡.过表达miR-499能够抑制应激条件诱导的心肌细胞凋亡和心肌重构［37］.早期观点认为细胞坏死是一种被动的细胞死亡形式，不受信号通路的调控，而近年来的研究发现，细胞坏死同样受到信号通路的调控.本课题组研究发现了一个新的miR-103/107参与的心肌细胞坏死信号通路调控缺血损伤诱导的心肌重构.具体机制为在心肌梗死及H2O2诱导的心肌坏死过程中，miR-103/107表达上调，靶向抑制Fas相关死亡功能域蛋白（Fas-associated protein with death domain，FADD）的表达，而FADD能够与受体相互作用蛋白激酶1（receptor-interacting protein 1，RIP1）结合，抑制RIP1/RIP3复合体的形成，从而促进心肌细胞坏死的发生.抑制心脏中内源性miR-103/107的表达，可以抑制缺血损伤诱导的心肌细胞坏死及心肌梗死，还可以抑制心脏炎症反应、心肌纤维化及心脏结构重塑，进而改善心脏功能［38］.

3　lncRNAs与心肌重构

人类基因组中大约只有1.5%的基因组能够编码为蛋白质，绝大部分基因组处于非转录的状态或转录为非编码RNA［39］.随着新一代高通量测序技术的发展，越来越多的lncRNAs被发现.目前，已发现多个lncRNAs分子通过不同的调控机制参与心肌细胞肥大、凋亡等心肌重构过程，可以作为心肌肥厚以及心力衰竭等心脏疾病的潜在治疗靶点.

在主动脉缩窄诱导压力超负荷小鼠模型中，Han等［40］发现肌球蛋白重链7（myosin heavy chain 7，MYH7）的心脏特异性反义lncRNA Mhrt（myosin heavy-chain-associated RNA transcripts）能够通过lncRNA-染色质相互作用的机制发挥其对心脏的保护功能.当心脏受到病理性压力刺激时，核染色质重塑因子Brg1（Brahma related gene 1）被激活并形成Brg1-HDAC-Parp复合体结合于Mhrt的启动子区，抑制Mhrt的转录与表达.Brg1的解旋酶结构域可以与染色质化的DNA及lncRNA Mhrt结合，但无法与裸露的DNA结合.Mhrt通过与该结构域的竞争性结合抑制了Brg1与基因组靶标DNA的结合，避免了染色质重塑的发生，从而起到保护心脏的作用.Mhrt与Brg1形成了一个完整的反馈回路，在病理条件下恢复Mhrt的表达水平能够保护心脏免于过度肥厚和心力衰竭的发生［40］.

本课题组对lncRNAs作为ceRNAs调控心肌重构的分子机制进行了探讨.在AngⅡ诱导的小鼠心肌肥厚和细胞肥大模型中，发现心肌肥厚相关因子（cardiac hypertrophy related factor，CHRF）lncRNAs能够作为内源性分子海绵抑制miR-489的表达与活性，进而上调miR-489的靶基因髓样分化初反应蛋白88（myeloid differentiation factor 88，Myd88）的表达水平，起到促进心肌细胞肥大的作用［30］.心肌细胞自噬在维持内环境稳定和心肌细胞大小、心脏结构和功能方面起着重要的作用.本课题组发现了一种可以调节心肌细胞自噬的lncRNAs，并将其命名为自噬促进因子（autophagy promoting factor，APF）.研究结果显示，miR-188-3p可通过作用于自噬相关蛋白7（autophagy-related protein 7，ATG7）来抑制自噬引起的心肌细胞死亡或心肌梗死.APF可以靶向miR-188-3p来调节ATG7的表达水平，进而起到调节心肌细胞自噬和心肌梗死的作用［41］.此外，本课题组还发现了一个与心肌细胞凋亡相关的lncRNAs（cardiac apoptosis-related lncRNAs，CARL），能够通过与抗增殖蛋白2（prohibitin2，PHB2）mRNAs竞争性结合miR-539而上调PHB2的表达，从而抑制心肌细胞凋亡及心肌梗死诱发的心肌重构［42］.

近期，Viereck等［43］从主动脉缩窄的小鼠心脏lncRNAs差异表达谱中鉴定出一类心脏特异表达的、能够促进心肌肥厚的lncRNAs分子，并将其命名为Chast（cardiac hypertrophyassociated transcript）.Chast发挥功能的作用机制如下：促肥大转录因子NFAT能够作用于Chast的启动子，激活Chast的转录；Chast通过调控邻近基因自噬调节因子Plekhm1的表达，阻断心肌细胞自噬从而促进心肌细胞肥大.虽然lncRNAs与miRNAs相比保守性较低，且存在组织与细胞特异性，但研究人员在主动脉瓣狭窄病人的肥厚心脏组织中检测到了高表达的Chast人型同源物CHAST，提示CHAST可作为心肌肥厚疾病治疗的药物靶标.已有试验也证实用反义寡核苷酸抑制剂沉默Chast能够缓解主动脉缩窄引发的心肌肥厚，改善心功能.

4　circRNAs与心肌重构

早在20世纪90年代，科学家们就已发现circRNAs的存在［1］，但由于当时研究技术和手段的限制，circRNAs一度被认为是RNA的错误剪接或剪接过程中产生的副产物.直到2013年，circRNAs作为miRNAs的分子海绵的功能被揭示［9］，使得circRNAs成为继miRNAs和lncRNAs之后的非编码RNA领域新的研究热点.

虽然对circRNAs的相关研究仍处于起步阶段，但已有研究结果提示circRNAs与心血管疾病有着紧密的联系.全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）发现动脉粥样硬化性血管病（atherosclerotic vascular disease，ASVD）的易感性与邻近细胞周期相关调控蛋白（inhibitor of CDK4/alternative reading frame，INK4/ARF）基因的染色体9p21.3的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）相关.环形RNA cANRIL是INK4/ARF基因的反义转录本，能够调节INK4/ARF的表达而增加ASVD的患病风险［44］.本课题组研究发现心脏相关环形RNA（将其命名为heart-related circRNAs，HRCR）能够作为miR-223的分子海绵进而抑制心肌细胞肥大及心脏肥厚的发生，具有保护心肌的功能［45］.这是一个由HRCR/miR-223/ARC组成的全新的信号通路，参与心肌细胞肥大及心力衰竭的调控.已有研究表明，miR-223转基因小鼠能够自发心脏肥厚和心力衰竭，而敲除miR-223小鼠能够抵制Iso诱导的病理性心肌肥厚.miR-223通过靶向抑制抗凋亡蛋白（apoptosis repressor with CARD，ARC）的表达从而促进心肌细胞肥大的发生.HRCR可吸附心肌细胞内源性的miR-223，抑制其功能并上调其下游靶标ARC的表达，从而起到抑制心肌细胞肥大的作用［45］.随后，Du等［46］报道了环形RNA能够通过与蛋白结合并抑制后者发挥作用，从而促进心肌病的发生.该环形RNA circ-Foxo3由叉头框转录因子3（forkhead box O3，Foxo3）编码，主要定位于胞浆中.在阿霉素（doxorubicin，Dox）诱导的心肌病模型中，过表达circ-Foxo3能够与抗衰老相关蛋白ID-1、转录因子E2F1以及抗应激蛋白FAK，HIF1α结合，抑制它们进入细胞核中发挥作用，从而促进心肌细胞的衰老与凋亡；而沉默内源性circ-Foxo3则起到了改善心功能的作用［46］.关于circRNAs的调控机制及其在心肌重构中的作用还有待进一步研究.

5　问题与展望

miRNAs是一类重要的疾病调节因子，其相关研究也相对成熟，miRNAs作为药物作用靶点被研究人员寄予了厚望.目前已有部分针对肿瘤疾病的miRNAs进入临床研究，例如miR-122的抑制剂用于治疗肝癌已进入Ⅱa期的临床试验，而miR-34和miR-15/16的模拟物用于治疗肝癌和非小细胞肺癌也已开展了Ⅰ期的临床试验.虽然已发现很多参与心肌重构的miRNAs，但作为药物靶点应用于心血管疾病治疗还尚未有报道，对于miRNAs对心血管病的诊断、治疗及预后等方面的应用前景非常值得期待.同时，深入了解miRNAs在心血管疾病发生发展中的作用机制仍将是今后的研究重点.本课题组最近一项研究结果揭示了活性氧（reactive oxygen species，ROS）参与心脏疾病的新的分子机制，即miRNAs可以被心肌细胞内过多的ROS氧化修饰后错配结合其靶基因以外的其他基因，从而参与调控心肌细胞凋亡及心肌梗死诱发的心肌重构过程［47］，这为miRNAs的研究提供了新的思路.

lncRNAs和circRNAs作为新型调控分子，其作用机制相对于miRNAs来说较为复杂，例如作为分子支架与转录因子及染色质重塑复合物蛋白等结合调控基因的表达、直接与基因启动子区DNA结合参与表观遗传调控、调节邻近基因的mRNAs稳定性以及作为mRNAs和miRNAs的内源性海绵等.同样地，关于lncRNAs和circRNAs与心脏疾病的研究特别是作用机制的研究还有待进一步深入.此外，piRNAs作为一类重要的小分子RNA，其功能逐渐被人们所认识，目前已有的研究发现其主要在生殖细胞中发挥作用，在体细胞中的作用的相关研究较少，与心脏疾病的关系也尚未有报道，这是值得探索的一个新领域.

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Non-coding RNAs and myocardial remodeling

WANG Jianxun1，GAO Jinning1，DING Wei2
（1.Institute for Translational Medicine，Qingdao University，Qingdao 266021，Shandong，China；2.Department of Comprehensive Internal Medicine，Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266021，Shandong，China）

Non-coding RNAs（ncRNAs）are a class of RNA molecules that do not encode proteins.Studies show that ncRNAs are not only involved in cell proliferation，apoptosis，differentiation，metabolism and other physiological processes，but also in pathogenesis of diseases.Myocardial remodeling is the main pathological basis of a variety of cardiovascular diseases.Many studies have shown that occurrence and development of myocardial remodeling are closely related to the regulation of ncRNAs.Recent researches of ncRNAs in heart disease have achieved rapid advances.Aimed to look for new targets for heart disease treatment，this paper systematically introduces the latest research progress，mainly in the mechanism of ncRNAs，including microRNAs（miRNAs），long non-coding RNAs（lncRNAs）and circular RNAs（circRNAs）in myocardial remodeling.

non-coding RNAs（ncRNAs）；microRNAs（miRNAs）；long non-coding RNAs（lncRNAs）；circular RNAs（circRNAs）；cardiac remodeling

R 542.2

A

1007-2861（2016）03-0310-08

10.3969/j.issn.1007-2861.2016.04.002

2016-04-27

国家自然科学基金资助项目（81370262）

王建勋（1978—），男，副教授，博士，研究方向为心脏疾病分子机制.E-mail：wangjx@qdu.edu.cn